Kardiotoxicita spojená s karfilzomibem – příliš mnoho povyku?

Přítomnost vyššího rizika výskytu kardiovaskulárních nežádoucích účinků při léčbě karfilzomibem nelze zpochybnit – data z klinických hodnocení mluví jasně. V reálné klinické praxi je ale kardiotoxicita díky správnému managementu léčby pacientů pozorována pouze minimálně. Co bylo třeba se naučit a na co dávat pozor při terapii tímto inhibitorem proteasomu? K tématu v rámci CMG Workshopu 2021 diskutovali prof. MUDr. Roman Hájek, CSc., prof. MUDr. Luděk Pour, Ph.D., a prof. Dr. Monika Engelhardt.

Karfilzomib byl schválen k léčbě relaps/refrakterního mnohočetného myelomu (RRMM) v roce 2012 na základě prokázaného prodlouženého přežití pacientů ve srovnání s bortezomibem. Některé časné studie fáze II ale také ukazovaly vyšší incidenci kardiovaskulárních nežádoucích příhod (CVAE). Sdružená analýza dat od celkem 526 pacientů, potvrdila, že některý z kardiálních nežádoucích účinků se vyskytl zhruba u pětiny nemocných (Siegel DS et al., Haematologica 2013).

V registrační studii ASPIRE, která vedla ke schválení kombinace s lenalidomidem a dexametazonem (KRd), byl vyšší výskyt případů CVAE v porovnání s režimem Rd taktéž pozorován. Hypertenze a srdeční selhání se u režimu KRd objevovaly přibližně dvakrát častěji, s větší frekvencí také docházelo k ischemii myokardu (Siegel DS et al., J Clin Oncol 2018).

Z následující studie ENDEAVOR (Kd vs. Vd), již byli vyloučeni pacienti s ejekční frakční levé komory < 40 %, symptomy srdečního selhání stupně NYHA III/IV, recentním infarktem myokardu nebo příznaky ischemie. Přesto byl pozorován trend ke zvýšené kardiotoxicitě u režimu Kd (Dimopoulos MA et al., Lancet Oncol 2016).

Jaké poznatky přineslo systematické review a metaanalýza 24 klinických studií s karfilzomibem (Bringhen S et al., Haematologica 2018), shrnuje M. Engelhardt následovně: „Analyzované studie čítaly více než 2 500 pacientů s mnohočetným myelomem. Data ukazují, že relativní riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků bylo u režimů obsahujících karfilzomib v porovnání s ostatní terapií přibližně dvojnásobné – 1,8× vyšší pro toxicitu všech stupňů a 2,2× pro stupně ≥ 3.“

Co říkají data z reálné praxe?

Nedávno byla publikována data z prospektivní observační studie PROTECT, která sledovala pacienty léčené karfilzomibem a bortezomibem stran výskytu CVAE (Cornell RF et al., J Clin Oncol 2021). Přibližně dvě třetiny nemocných z celkového počtu 95 dostávalo karfilzomib. Po mediánu sledování více než dva roky se CVAE vyskytly u 51 % osob léčených karfilzomibem a u 17 % léčených bortezomibem. Proč byla čísla vyšší, než můžeme vidět v klinických hodnoceních, vysvětluje M. Engelhardt následovně: „Šlo o observační studii. Vyšší incidence kardiálních nežádoucích příhod jen ukazuje na skutečnost, že v reálné klinické praxi jsou karfilzomibem léčeni i pacienti se vstupní kardiovaskulární komorbiditou, kteří jsou standardně z klinických hodnocení vylučováni.“

Medián času do první příhody činil 31 dnů a u téměř 90 % pacientů k ní došlo během prvních třech měsíců léčby. „Zajímavým zjištěním je, že téměř u 90 % nemocných byla terapie inhibitorem proteasomu znovu bezpečně zahájena a pouze u slabé poloviny z nich musela být nějakým způsobem léčba dále upravována,“ uzavírá M. Engelhardt.

V současnosti probíhá v Evropě sběr dat o použití karfilzomibu v reálné klinické praxi u nemocných s minimálně jednou předchozí linií léčby (studie 20150262, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03091127). Více podrobností jsme uvedli v předchozím článku Srdeční selhání při léčbě karfilzomibem bylo zaznamenáno u tří z 293 osob, což lze považovat za poměrně vzácný výskyt. Podrobnosti uvádí M. Engelhardt: „Všichni tito pacienti měli předchozí kardiovaskulární anamnézu se sníženou ejekční frakcí levé komory. Jeden byl léčen kombinací KRd, zbylí dva dostávali režim Kd. Srdeční selhání nastalo poměrně brzy po zahájení léčby a u jednoho z pacientů se ho podařilo kompenzovat a karfilzomib tak nemusel být vysazen.“

Správný management léčby pacientů je základ

A jaké jsou zkušenosti z reálné praxe v Česku a sousedním Německu? Odborníci se shodují, že v současnosti se s kardiotoxicitou setkávají minimálně, mají totiž přesně nastavený management léčby.

„Vždy pacienty o potenciálním výskytu kardiotoxicity důkladně informujeme. Ti si pravidelně doma měří krevní tlak a my se jich vždy cíleně ptáme a pátráme po symptomech. Při náznaku hypertenze redukujeme ihned dávku, popřípadě léčbu přerušíme, dokud nedojde ke kompenzaci,“ vysvětluje L. Pour, jak se k pacientům léčeným karfilzomibem staví lékaři na jeho pracovišti, a ukazuje na jistou paralelu s jiným PI: „Je to stejné jako kdysi u bortezomibu a polyneuropatie. Za cenu krásných remisí jsme měli pacienty, kteří kvůli polyneuropatii nebyli schopni chodit. Potřebovali jsme určitý čas, abychom se s přípravkem naučili pracovat a vše vybalancovat. Teď s oběma léky, bortezomibem i karfilzomibem, pozorujeme tyto specifické nežádoucí účinky pouze minimálně.“

Stejně to vidí i M. Engelhardt, která nízký výskyt kardiální toxicity potvrzuje a dodává: „Zejména na začátku léčby pacienty velmi pečlivě monitorujeme a aktivně pátráme po srdečním šelestu. Ze zkušenosti i z publikovaných dat vychází, že pokud se kardiotoxicita neobjeví během prvních tří měsíců, další použití je bezpečné.“

Přítomnost vyššího rizika CVAE při léčbě karfilzomibem nelze zpochybnit – data z klinických hodnocení hovoří jasně. Jak se ale ukazuje, správný přístup dokáže tyto nežádoucí účinky minimalizovat. Znalost podrobné anamnézy pacientů, jejich detailní poučení o tomto riziku, pečlivý monitoring a popřípadě úprava léčby, to vše přispívá k velmi nízkému výskytu kardiotoxicity v reálné klinické praxi.

(red)