Karfilzomib: delší PFS = delší OS = (téměř) u všech podskupin pacientů s MM

V dvojkombinaci dosahuje u již předléčených nemocných s refrakterním nebo relabujícím mnohočetným myelomem doby přežití bez progrese na úrovni většiny současných trojkombinačních režimů, tedy okolo 1,5 roku. V trojkombinaci pak dokonce přes 2 roky, navíc s celkovým přežitím přesahujícím 4 roky. I to jsou data, která provázejí karfilzomib, proteázový inhibitor druhé generace. Mimochodem, víte, jak jeho název vlastně vznikl?

V rámci XVI. národního workshopu mnohočetný myelom a Ročního setkání CMG v Mikulově to prozradil doc. MUDr. et Mgr. Jiří Minařík, Ph.D., z Hemato-onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc. Ten prezentoval karfilzomib ve světle studií ENDEAVOR a ASPIRE, včetně jejich aktualizovaných údajů.

ENDEAVOR: úsilí dvojkombinace, které se vyplatí

Do multicentrické randomizované studie fáze III ENDEAVOR bylo zařazeno 929 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří podstoupili 1–3 předchozí linie léčby. Randomizováni byli k podávání karfilzomibu s dexametazonem, nebo standardního režimu bortezomibu s dexametazonem, a to až do progrese onemocnění nebo neakceptovatelné toxicity. Primárním cílem bylo přežití bez progrese (PFS), k sekundárním pak patřily celkové přežití (OS), bezpečnost a posouzení účinnosti testovaného léku podle předchozího počtu linií a předléčenosti bortezomibem.

„Výsledky jednoznačně dokladovaly, že režim s karfilzomibem prodloužil PFS na téměř dvojnásobek a redukoval riziko progrese onemocnění nebo úmrtí na polovinu,“ komentoval J. Minařík studie s tím, že konkrétní data pro PFS byla 18,7 vs. 9,4 měsíce (HR 0,53; p = 0,0001). „Z tohoto hlediska v současnosti nemáme u mnohočetného myelomu lepší dvojkombinaci, dosažené PFS je navíc srovnatelné s trojkombinačními režimy,“ zdůraznil.

Ukázalo se dále, že karfilzomib v kombinaci s dexametazonem statisticky významně přispěl k prodloužení OS – o 7,6 měsíce – oproti standardní terapii (47,6 vs. 40 měsíců; HR 0,79; p = 0,01). „Tato data týkající se pacientů v relapsu odpovídají celkovému přežití, jaké jsme pozorovali u netransplantovaných jedinců s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem v éře konvenční chemoterapie,“ konstatoval J. Minařík. U nemocných ve druhém až třetím relapsu karfilzomib zlepšil OS o takřka 12 měsíců a snížil riziko úmrtí o 24 %. „U pacientů v prvním relapsu zatím mediánu OS dosaženo nebylo, nicméně se zdá, že i v této subpopulaci bude favoritem,“ upřesnil. Ze subanalýzy podle věku rovněž vyplynulo, že režim s karfilzomibem vedl k statisticky signifikantnímu prodloužení PFS u všech věkových podskupin. Obdobně tomu bylo i v případě OS, nicméně rozdíly zatím nebyly statisticky významné. U osob mladších 60 let došlo ke zlepšení OS o 5,7 měsíce (na 47,6 měsíce), ve skupině 60–75letých mediánu dosud nebylo dosaženo a u pacientů 75letých a starších došlo dokonce k prodloužení OS o 16,5 měsíce (na 42,4 měsíce) v porovnání s kombinací bortezomibu s dexametazonem.

ASPIRE: touha trojkombinace, která se naplní

Nemocným s relabujícím mnohočetným myelomem byla věnována také randomizovaná studie fáze III ASPIRE. Celkem 792 pacientů bylo randomizováno k podávání lenalidomidu s dexametazonem, nebo k uvedené standardní kombinaci užívali navíc karfilzomib (ve dnech 1, 2, 8, 9, 15, 16; po 12. cyklu ve dnech 1, 2, 15, 16; po 18. cyklu ukončen). Stratifikováni byli podle koncentrace beta-2 mikroglobulinu v séru (< 2,5 mg/l vs. ≥ 2,5 mg/l), předchozí terapie bortezomibem nebo lenalidomidem.

„Prokázáno bylo, že režim s karfilzomibem jednoznačně a signifikantně prodloužil PFS v porovnání s dvojkombinací, a to o 9,5 měsíce,“ uvedl J. Minařík a dodal, že tak byl naplněn primární cíl studie (26,1 vs. 16,6 měsíce ve prospěch karfilzomibu; HR 0,66; p < 0,001), při mediánu sledování 48,8 vs. 48 měsíce (ukončení sběru dat k 28. 2017). Co se týká sekundárních cílů, pacienti léčení trojkombinací s karfilzomibem přežívali o téměř 8 měsíců déle – medián OS činil 48,3 vs. 40,4 měsíce (HR 0,79; p = 0,0045), nejefektivnější byl tento režim při použití u jedinců  prvním relapsu, kdy vedl k prodloužení OS o 11,4 měsíce (47,3 vs. 35,9 měsíce).

„Pokud bychom se podívali na celkové přežití podle typu odpovědi na léčbu karfilzomibem, zjistíme, že výsledky jsou vcelku očekávané a kopírují ty, které vídáme u obdobných studií – a sice, že nemocní, kteří dosáhnou větší hloubky léčebné odezvy, tedy kompletní remise, mají medián OS zdaleka nejlepší,“ vysvětlil J. Minařík. Upřesnil, že u jedinců s kompletní odpovědí na podávání režimu s karfilzomibem byl medián OS 67 měsíců, u těch s velmi dobrou částečnou odpovědí 47,2 měsíce, s částečnou 31,6 měsíce a s horší 14,6 měsíce.

Přínos karfilzomibu nehledě na cytogenetické riziko…

Subanalýza studie ASPIRE, provedená z hlediska počtu předešlých linií léčby (1 vs. ≥ 2), terapie před prvním relapsem (bortezomib, transplantace), předchozí indikace bortezomibu, refrakterity vůči bortezomibu, věku (18–74 vs. ≥ 75 let), vstupního stadia (I, II, III), cytogenetického rizika (vysoké, standardní, neznámé) či R-ISS stadia (I, II–III), pak potvrdila, že z podávání testovaného léku profitovaly všechny podskupiny pacientů s ohledem na PFS.

„Trend ke zlepšení OS byl zaznamenán nezávisle na věku, vstupním stadiu, počtu předešlých režimů, předchozí terapii nebo refrakteritě vůči bortezomibu. Patrný byl také u standardní cytogenetiky,“ komentoval výsledky J. Minařík. Naproti tomu u pacientů s vysoce rizikovým genetickým subtypem, charakterizovaným translokací t(4;14) nebo t(14;16), případně deplecí 17p, ke zlepšení OS nedošlo. „Nicméně cytogenetika byla v této studii analyzována jen u poloviny nemocných, takže byla posuzována malá čísla. Navíc režim s karfilzomibem u této podskupiny vedl k prodloužení PFS o 9 měsíců. Lze proto očekávat, že při zralejších datech a větším počtu pacientů by se to pozitivně promítlo i do celkového přežití,“ nastínil.

… i po progresi onemocnění

Za velmi zajímavé označil J. Minařík výsledky týkající se OS po progresi onemocnění. „Ukázalo se, že podávání karfilzomibu v trojkombinaci nevedlo ke zhoršení celkového přežití po relapsu ve srovnání s dvojkombinací lenalidomid plus dexametazon – konkrétní data byla 13,5 vs. 14 měsíců. Tím se zároveň rozplynuly naše obavy, zda u těchto jedinců bude ještě další léčba fungovat,“ zdůraznil.

Bezpečnostní profil režimu s karfilzomibem byl konzistentní s předchozími nálezy. Nežádoucí účinky 3. stupně se zvláštním zřetelem zahrnovaly akutní selhání ledvin (3,8 % pro trojkombinaci vs. 3,3 % pro dvojkombinaci), srdeční selhání (4,3 vs. 2,1 %), hypertenzi (6,4 vs. 2,3 %), hematopoetickou trombocytopenii (20,2 vs. 14,9 %) a periferní neuropatii (2,8 vs. 3,1 %).

Za vším hledej ženu

A teď ještě slíbená odpověď na otázku z úvodu, odkud má karfilzomib svůj název. Nabízí se vysvětlení, že podle působení na buněčné struktury CAR (chimeric antigen receptor) a FIL (Fc receptor pro IL-6). Někoho by mohlo napadnout, že je to podle švýcarské autobusové zastávky Safien Carfil, odkud byla poprvé odeslána informace o novém proteázovém inhibitoru ještě firmou Onyx. „Řešení je však úplně jiné. Název vznikl spojením začátků křestních jmen manželů Whitcomových, Carly a Philipa, kteří molekulu navrhli. Zkrátka, za vším hledej ženu!“ prozradil J. Minařík.

(red)