Kontroverze na ASH: jak léčit doutnající mnohočetný myelom?

O existenci „doutnajícího“ mnohočetného myelomu (dMM) panují určité pochybnosti, navzdory tomu, že jeho výskyt byl zaznamenán v kazuistice šesti pacientů s 16 let neprogredujícím MM již v roce 1980 a jeho charakteristiku publikovali v NEJM v roce 2007 Kyle, Remstein, Terneau et al.  Nejasnosti provázejí také monoklonální gamapatie nejasného významu). Co je ale víceméně jasné – dMM by se měl léčit raději dříve než později, i když léčiva pro takovou indikaci neschválil ještě ani americký Úřad pro potraviny a léčiva (FDA).

U dMM je možné hovořit o třech fázích – 1) prudký nástup onemocnění po jeho časné detekci, 2) indolentní fáze nemoci v trvání 5–15 let a 3) průběh ve formě monoklonální gamapatie. Je známo, že v případě časně diagnostikovaného MM se do 1–2 let u postiženého objevují symptomy nemoci a s progresí vzrůstá i riziko komplikací (fraktury, renální selhání, hyperkalcemie atd.). U jiných maligních onemocnění (např. karcinom prsu) se přitom léčí i pacienti po včasné detekci. U indolentní formy choroby je nástup příznaků pomalejší, a i samotné onemocnění se rozvíjí pomaleji.

Ani randomizované klinické studie ještě nezodpověděly otázku, zda je zde výhodnější rychlá terapeutická intervence nebo časově odložená léčba a bude jich v tomto ohledu třeba provést ještě více. V případě monoklonální gamapatie je známo, že je spojena s dMM (je zachytávána u osob starších 30 let), riziko její progrese do plného myelomu je nízké a v současnosti se léčba nepovažuje za nutnou (postačuje sledování stavu). Rozpad entity nazývané „doutnající myelom“ do těchto tří samostatných forem nemoci však prozatím nebyl schválen ani uveden v žádném konsenzuálním dokumentu a jedná se spíše o myšlenkový koncept (Landgren, ASH Educational Program 2017). V úvodní fázi onemocnění se ovšem zdá být racionální léčbu zahájit.

Léčit (raději) včas (než později)!

První studie (n = 50) porovnávající včasné zahájení léčby u asymptomatického MM s pozdějším zahájením terapie (kombinací melfalan-prednison) pochází ze závěru minulého století (Hjart, Hellquist, Holmberg et al., Eur J Haematol, 1993) a neprokázala žádný rozdíl v celkovém přežití (OS), podílu odpovědí na léčbu (RR) ani délce léčebné odpovědi. Další studie (u vysoce rizikových pacientů s „doutnajícím“ MM) hodnotila podávání kombinace dexametazon (9 cyklů) a lenalidomid (2 roky udržovací léčby) vs. sledování nemoci (Mateos, Hernandéz, Giraldo et al., NEJM, 2013), přičemž primárním endpointem byl čas do progrese MM (symptomatická fáze). Podíl úplné odpovědi na léčbu v indukční fázi činil 14 %, což jsou počty podobné a běžné při této kombinaci u nově diagnostikovaných případů. Během udržovací léčby tato hodnota narostla na 26 %. I když jsou počty sledovaných subjektů nízké (n = 50), určité závěry je možné učinit – hlubokých odpovědí na léčbu bylo jen několik, oproti sledované skupině se však lišil čas do progrese (primární endpoint): ve skupině se sledováním nemoci činil střední čas do progrese 21 měsíců, zatímco v experimentální léčené skupině během studie progrese vůbec nebyl dosaženo. I parametr OS byl významně lepší v léčené větvi (zemřelo 7 % pacientů oproti 21 % v rameni se sledováním, 3 roky přežilo 94 % členů léčené skupiny a 80 % osob ze sledované skupiny). Po publikaci byly výsledky studie široce kriticky diskutované, nicméně i po 18měsíčním následném sledování (Mateos, Hernandéz, Giraldo et al., Lancet Oncology, 2016) se křivky experimentální a kontrolní skupiny ve sledovaných parametrech dále doširoka otevíraly.

První studie s trojkombinací u vysoce rizikových pacientů s dMM hodnotila podávání kombinace KRd – karfilzomib/dexametazon/lenalidomid (Korde, Roschewski, Zingone et al., JAMA Oncology, 2015) a byla koncipována jako pilotní klinické hodnocení fáze II s jednou větví, přičemž karfilzomib byl podáván v dávce 20/36 mg/m², a zbývající léky ve standardním dávkování. Primárním endpointem byl RR (response rate), sekundární endpointy byly lymfoproliferativní (analýza MRD, trvání odpovědi, PFS) a bezpečnostní profil. I zde je třeba výsledky interpretovat obezřetně (n = 12). Při head-to-head srovnání se dvěma paralelními studiemi fáze II s pacienty nově diagnostikovanými pro dMM (n = 45) byla nicméně zaznamenána úplná odpověď u 100 % nemocných (12/12), zatímco ve skupině s MM jen u 56 %. Při hodnocení cytometrie (EuroFlow, MRD negativita 10^-5) podmínku splnilo 11/12 osob (92 %) ve skupině s dMM, oproti 77 % ve studii s MM. Při použití NextGen VDJ sekvenování (MRD negativita 10^-6) byl tento poměr 75 %:42 % (při totožné léčbě!). Dalším následným sledováním byly zjištěny parametry biochemického PFS u pacientů ve vysokém riziku po 3 letech (90 %) a OS bylo 100 % (Mailankody, Kazandijan, Korde et al., 2017). Delší follow-up u pacientů s dMM je důležitý, po 3 letech udržovací léčby se jednotlivé režimy výrazně liší (14 % CR u rev/dex a 100 % u KRd). Aktuálně probíhá 14 klinických studií s jedinci trpícími dMM.

Oddalovat progresi? Nebo jí předcházet?

Léčebné cíle je u dMM možné rozdělit na snahy o oddálení progrese (u méně intenzivní terapie – ixazomib, dexametazon, monoterapie daratumumabem) a na předcházení progresi onemocnění (režim KRd s následnou udržovací léčbou a KRd s následnou udržovací léčbou po transplantaci). Studie zaměřené na oba přístupy byly na ASH 2017 prezentovány (Hofmeister et al., Oral 510; Mateos et al., Oral 402), prezentována byla rovněž iniciativa inovativního hodnocení vysoce rizikového dMM (Bustaros et al., Oral 392), která využívá detekci a porovnávání mutační zátěže a charakteristických somatických mutací u pacientů s vysoce rizikovým dMM oproti nízkorizikové modalitě a MM v klinických modelech. Jedná se nicméně o předběžné údaje.

Avšak ať již dMM existuje nebo se jedná pouze o fázi časně zachyceného myelomového onemocnění, další výzkumy v této oblasti probíhají a probíhat budou. A zdá se, že včasná léčba má oproti pozdní terapii již iniciálně prokázaný benefit (bez ohledu na to, jak samotnou nemoc nazýváme).

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 59. kongresu ASH v Atlantě přednesl:
prof. C. Ola Landgren, Ph.D. 
Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA.