Léčba myeloma multiplex – quo vadis?

Mnohočetný myelom (MM) dosud představuje nevyléčitelné onemocnění, díky pokrokům v diagnostice a terapii se však stává onemocněním chronickým a stále lépe léčitelným. Zlepšení kvality života, redukce komplikací, prodloužení doby bez progrese či celkového přežití desetinásobně… Komplexní léčba MM zkrátka představuje jednu z nejpozitivnějších stránek onkologie.

Cílem terapie MM je co nejdříve nasadit účinný a bezpečný lék, dosáhnout hluboké léčebné odezvy – minimální reziduální nemoci – a co nejdelšího přežití. V současnosti přežívá déle než 10 let asi 30 % nemocných. Postupně se prosazuje personalizovaný přístup, tedy vysoce intenzivní léčba agresivních či „high-risk“ forem MM a naopak obezřetná či netoxická terapie seniorů a křehkých pacientů. Finanční a množstevní limity plátců zdravotní péče však brání efektivnímu zavádění konsolidační a udržovací terapie s biologickými-sekvenčními režimy.

Mezi současné léčebné možnosti MM patří cytostatika (melphalan, doxorubicin, bendamustin, cyklofosfamid), i když se jejich podávání částečně omezuje, kortikosteroidy (dexametazon vhodnější než prednison), biologické přípravky (z inhibitorů proteazomu zejména bortezomib; z imidů lenalidomid, thalidomid či pomalidomid; z monoklonálních protilátek daratumumab, z inhibitorů histondeacetylázy panobinostat aj.), vysokodávkovaná protinádorová terapie s transplantací krvetvorných buněk a radioterapie. Ve fázi klinického zkoušení je pak několik dalších perspektivních biologických přípravků, např. isatuximab, pembrolizumab, durvalumab, nivolumab a další. Velmi důležitá je rovněž účinná podpůrná léčba, která zlepšuje kvalitu života a spočívá mj. v podávání analgetik (žádný pacient by neměl mít bolesti), erytropoetinu u anemie, bisfosfonátů (žádný pacient by se neměl dožít pozdních fází choroby se špatným stavem skeletu), plazmaferézy, profylaxe u mykotických a virových infekcí, využití hemodialýzy aj.

Nástup léků s biologickým účinkem vedl k novým terapeutickým paradigmatům. Terčem jsou nejen myelomové buňky, ale také mikroprostředí kostní dřeně (přerušení signálních drah pro proliferaci/apoptózu myelomových buněk) – tyto přípravky tak mají cílený, necytostatický a méně toxický efekt. Ve všech fázích léčby MM, tedy při indukci, konsolidaci, udržovací terapii i při relapsu, se využívají nové hybridní režimy. Ve světě je optimální trojkombinace inhibitoru proteazomu + imidu + kortikosteroidu (event. monoklonální protilátky), v ČR je dostupný pouze režim bortezomib + thalidomid + dexametazon.

Algoritmus 1. linie léčby MM

Česká myelomová skupina vytvořila ve spolupráci s Českou hematologickou společností ČLS JEP algoritmus systémové terapie MM, přičemž pacienty dělí podle věku do 2 skupin – starší 70 let (netransplantabilní) a mladší 70 let (transplantabilní).

U netransplantabilních je v indukční fázi doporučen režim s bortezomibem a/nebo thalidomidem + kortikoidem + alkylačním cytostatikem (režimy „senior“), event. lenalidomidem + dexametazonem. U transplantabilních režim s bortezomibem a/nebo thalidomidem + vysokodávkovaným dexametazonem, umožňující úspěšný sběr kmenových buněk (režimy „junior“), a následuje myeloablace v podobě vysokodávkované chemoterapie s autologní transplantací krvetvorných buněk v rámci standardní léčby (1–2krát). Součástí indukční fáze by pak měla být konsolidační terapie, která je vysoce účinná, v ČR ovšem není schválena její úhrada. Pro udržovací fázi je dostupný thalidomid v dávce 100 mg denně, optimálnější by bylo podávání lenalidomidu v dávce 10 mg denně, tato léčba u nás ale nemá úhradu.

Hudbou budoucnosti je pro tuzemské pacienty léčba v 1. linii podle prognostické stratifikace – „risk-adapted tehrapy“ –, kdy jsou mladší i starší pacienti rozděleni na vysoce, středně a standardně rizikové.

Léčba po 1. relapsu či při rezistenci na 1. linii

Terapie relapsu (léčba 2. linie) je složitá a musí odpovídat stavu pacienta i „scénáři progrese“. Využitelné jsou všechny dostupné léčebné možnosti, přičemž ideální je trojkombinace cytostatika + kortikoidu + thalidomidu, bortezomibu nebo lenalidomidu (podle toho, který přípravek nebyl použit v 1. linii). Pokud je to možné, je vhodné indukční fázi ukončit druhou vysokodávkovanou chemoterapií s autologní transplantací krvetvorných buněk. U agresivních až fulminantních relapsů je třeba přistoupit k vysokodávkované chemoterapii s autologní (event. alogenní) transplantací ihned. Konsolidační a udržovací terapie v druhé linii má stejná pravidla jako v linii první s tím, že chybí smlouva se zdravotními pojišťovnami.

Léčba po 2.(x.) relapsu či při rezistenci na 2. linii

Platí stejná pravidla jako při terapii prvního relapsu s důrazem na flexibilitu léčebných schémat, zklidnění nemoci a akceptovatelnou toxicitu. Konsolidační a udržovací terapie není doporučena.

Léčba relapsu rezistentního k veškeré dostupné terapii

V případě refrakterního stavu lze podávat pouze paliativní nebo symptomatickou terapii (neopakovat stejnou léčbu, je-li interval od ukončení kratší než 6 měsíců).

Kompletní remise už nestačí

Pokud se týká léčebné odezvy, již není uspokojivé dosažení velmi dobré parciální remise (≥ 90% pokles MIg v séru nebo moči) ani kompletní remise (negativní imunofixační elektroforéza séra i moče, normální počet plazmocytů v kostní dřeni a ústup tkáňové infiltrace). V současnosti je snaha o docílení minimální reziduální choroby, podle kritérií IMWG tedy o dosažení kompletní remise striktní (sCR), imunofenotypové (iCR) nebo dokonce molekulární (mCR). V případě, že by trvala déle než 3 roky, znamenalo by to první milník k „vyléčitelnosti MM“.

Budoucnost? Odklon od EBM k personalizované terapii

Mezi perspektivy péči o nemocné s MM patří standardní podávání troj-, event. čtyřkombinací lékových režimů ve všech fázích (strategie sekvenční a kontinuální biologické léčby a terapie monoklonálními protilátkami). Dále pak definice nových terapeutických cílů na základě genomického a proteomického profilu u konkrétního pacienta (individuální léčba podle specifických genetických variant a s rotací terapie). Lze tedy předpokládat odklon od medicíny založené na důkazech (evidence-based medicine) k optimální a bezpečné personalizované léčbě, zohledňující vulnerabilitu a křehkost pacienta. Tudíž odklon od relativní empirie k individuálnímu selektivnímu podávání biologických léků.

Zcela nový scénář managementu MM tkví v podchycení plasticity kmenových buněk, které iniciují toto onemocnění, či proměnlivé dominance geneticky odlišných subklonů a v následném zacílení specifické léčby na jednotlivé populace všech koexistujících subklonů. Konečnou metou není proměna MM v chronické onemocnění s dlouhým průběhem a dobrou kvalitou života, ale dosažení setrvalé kompletní eradikace klonogenní myelomové populace jako základního východiska pro úplné vyléčení.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXIII. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP přednesl:
Prof. MUDr. Vlastimil Ščudla, CSc.
Hemato-onkologická klinika a III. interní klinika LF UP a FN Olomouc