Myelom u pacientů s del(17p) – korigujme výsledky důležité metaanalýzy!

Po zveřejnění výsledků metaanalýzy 13 prospektivních studií, kde Liu se spolupracovníky vyhodnocují účinnost léčby založené na inhibitoru proteazomu a imunomodulaci u nově diagnostikovaných a relabujících/refrakterních (RR) del(17p) pacientů s mnohočetným myelomem (MM), upozornil prof. Hervé Avet-Loiseau (Centre de recherches en cancérologie de Toulouse; Francie) na skutečnosti, které mohly závěry metaanalýzy ovlivnit.

Liu J et al. (Oncotarget 2017) posuzovali medián přežití bez známek progrese (PFS) na základě výsledků 7 studií u celkem 1 419 pacientů s RRMM, z nichž 393 bylo s del(17p). Jejich metaanalýza uvádí, že PFS u del(17p) pacientů s RRMM léčených samostatně dexametazonem, lenalidomidem a dexametazonem (Rd) nebo bortezomibem a Rd, karfilzomibem a Rd (KRd), ixazomibem a Rd (IRd), elotuzumabem a Rd (ERd) nebo pomalidomidem a dexametazonem byla 1,1; 2–14,9; 24,5; 15,7; 21,2 a 4,6–7,3 měsíce (Liu J et al., Oncotarget 2017). Na základě těchto výsledků se autoři domnívají, že kombinace KRd, ERd nebo pomalidomidu s nízkou dávkou dexametazonu zlepšují výsledky léčby RRMM pacientů s del(17p).

Co bylo analyzováno?

Metaanalýza zahrnovala údaje o účinnosti z fáze III studie TOURMALINE-MM1, která ukázala 35% zlepšení PFS při podání IRd ve srovnání s kombinací placebo a Rd, a to u 722 pacientů s RRMM (Moreau P et al., N Engl J Med 2016). Prof. Avet-Loiseau však upozorňuje, že v prespecifické analýze PFS u 69 pacientů s RRMM s del(17p) činil medián PFS 21,4 měsíce při podání IRd (ve srovnání s 9,7 měsíce při podání placeba a Rd; Richardson PG et al., J Clin Oncol 2016), nikoliv 15,7 měsíce, jak uvádějí Liu J et al. Všechny cytogenetické analýzy ve studii TOURMALINE-MM1 byly provedeny v centrální laboratoři – pro definování výskytu genetické abnormality del(17p) byla tudíž vhodně použita mezní hodnota 5 %, a to na základě falešně pozitivní míry výskytu použitých FISH sond. Následné post hoc analýzy prokázaly, že u terapie IRd vs. placebo a Rd byla délka PFS konzistentní při použití jiných mezních hodnot pro definování podílu buněk s del(17p). Medián PFS ve skupině IRd pacientů (vs. skupina placebo a Rd) byl 21,4 měsíce (vs. 9,7 a 6,7 měsíce) s mezními hodnotami 5 % a 20 % a 15,7 měsíce (vs. 5,1 měsíce) s mezní hodnotou 60 % (Richardson PG et al., J Clin Oncol 2016).

Chybí konsensus pro mezní hodnotu

V současné době neexistuje konsensus pro vhodnou mezní hodnotu FISH pozitivity, která by definovala výskyt del(17p), a International Myeloma Working Group (IMWG) doporučuje nepoužívat žádnou obecnou mezní hodnotu (Sonneveld P et al., Blood 2016; Munshi NC et al., Blood 2011). V současné době je známa minimální procentuální hodnota výskytu del(17p) pozitivních buněk, která je spojena se špatnou prognózou, nebo zda je tato hodnota proměnlivá v závislosti na léčebném režimu a stadiu nemoci (Munshi NC et al., Blood 2011). V nejnovějších studiích s pacienty s mnohočetným myelomem s vysokým rizikem cytogenetických abnormalit byla použita řada různých mezních hodnot, od jedné buňky (Lonial S et al., N Engl J Med 2015) až po ≥ 60 % buněk (Avet-Loiseau H et al., Blood 2016). Je proto velmi náročné určit spojitost mezi velikostí „fondu“ del(17p) pozitivních buněk a jeho vlivem na klinické výsledky.

Avet-Loiseau se proto domnívá, že metaanalýza provedená Liuem J et al. by měla uvádět, že PFS u pacientů s RRMM del(17p) léčených IRd je 21,4 měsíce na základě protokolem specifikované mezní hodnoty 5 % pro del(17p) FISH pozitivitu, a ne 15,7 měsíce, založených na 60% mezní hodnotě. Liu et al. dále podle něj neaplikovali stejné prahové hodnoty při informování o výsledcích ostatních klinických studií, jako například ERd studie (Lonial S et al. 2016), která jako mezní hodnotu použila jedinou pozitivní buňku.

Proč je interpretace výsledků studií ošidná?

V souvislosti s metaanalýzou Liua J et al. zmiňuje Avet-Loiseau i omezení, která s sebou srovnávání napříč klinickými studiemi nesou. Studie zahrnuté do metaanalýzy se v mnoha ohledech zásadně liší, například v počtech pacientů, kvalifikačních a vylučujících kritériích, délce trvání léčby nebo četnosti vyhodnocení. Pokud autoři použili k identifikaci pacientů s del(17p) 60% mezní hodnotu, nebyla tato definice použita stejnoměrně u všech léčebných režimů analyzovaných ve studii. O relativním vlivu různých terapeutických kombinací na výsledky u pacientů s RRMM del(17p) tak nemůže být učiněn žádný významný závěr.

Prof. Avet-Loiseau proto doporučuje, aby na základě jeho úvah přehodnotili Liu J et al. výsledky PFS uvedené v metaanalýze, a navrhuje korigovat hodnotu PFS u pacientů RRMM del(17p) ze studie TOURMALINE-MM1 léčených IRd, a to na 21,4 měsíce.

(red)