Studie ENDEAVOR: jak dopadlo vůbec první přímé porovnání dvou inhibitorů proteazomu?

Společnost Amgen zveřejnila příznivé výsledky analýzy celkového přežití (OS) pacientů s mnohočetným myelomem (MM) ze své head-to-head klinické studie fáze III nazvané ENDEAVOR (RandomizEd, OpeN Label, Phase 3 Study of Carfilzomib Plus DExamethAsone Vs Bortezomib Plus DexamethasOne in Patients With Relapsed Multiple Myeloma). Primární analýza byla publikována v prestižním časopise The Lancet Oncology a podrobné výsledky byly před několika dny prezentovány na 16. Mezinárodním workshopu o myelomu (IMW) v indickém Novém Dillí.

Proteazomy jsou proteinové komplexy nacházející se uvnitř všech eukaryotických buněk, které sehrávají významnou úlohu při rozkladu poškozených nebo již nepotřebných bílkovin. Účinná látka karfilzomib (Kyprolis) inhibuje proteazom, díky čemuž dochází k nadměrné kumulaci proteinů uvnitř buněk. V některých případech může karfilzomib vyvolat buněčnou smrt, zvláště pak myelomových buněk, jelikož se v nich nachází vyšší podíl abnormálních proteinů. V EU byl karfilzomib schválen jako tzv. orphan drug.

Do studie ENDEAVOR bylo celosvětově ve 235 studijních centrech zařazeno celkem 929 nemocných, u nichž došlo k relapsu jejich onemocnění, a to po absolvování alespoň jednoho, ne však více než tří léčebných režimů. Hodnocenou farmakoterapií byl karfilzomib podávaný v kombinaci s nízkodávkovaným dexametazonem (Kd), tento protokol byl srovnáván s bortezomibem kombinovaným s nízkodávkovaným dexametazonem (Vd). Primárním endpointem studie ENDEAVOR byl parametr přežití bez progrese (PFS), definovaný jako doba od zahájení léčby do nástupu progrese choroby nebo úmrtí pacienta.

Design studie

Studijním subjektům byl podáván ve 30minutové infuzi karfilzomib spolu s dexametazonem (v dávce 20 mg), a to 1., 2., 8., 9., 15. a 16. den každého 28denního léčebného cyklu. Pouze v 1. cyklu byl nemocným karfilzomib podáván 1. a 2. den v dávce 20 mg/m² a byla-li tato dávka snášena, pak byla od 8. dne 1. cyklu zvýšena na 56 mg/m². Pacientům v kontrolní skupině se dle rozhodnutí zkoušejícího a místních podmínek registrace léku podával podkožně nebo nitrožilně bortezomib (v dávce 1,3 mg/m²) s nízkodávkovaným dexametazonem (v dávce 20 mg). Více než 75 % pacientů byl v této skupině bortezomib podáván subkutánní injekcí.

V rámci tohoto klinického hodnocení bylo dosaženo i klíčového sekundárního endpointu OS, což prokázalo, že pacienti s relabujícím či refrakterním MM léčeným karfilzomibem a dexametazonem žili o 7,6 měsíce déle než osoby léčené bortezomibem a dexametazonem (střední OS 47,6 měsíce u Kd vs. 40 měsíců u Vd; HR = 0,79, 95 % CI, 0,65–0,96). Uvedený režim Kd obsahoval dávku 56 mg/m² karfilzomibu podávanou 2× týdně, tak, jak je již schváleno v USA, EU i v dalších zemích na základě primární analýzy PFS ze studie ENDEAVOR.

Co z uvedeného vyplývá?

Spoluautor studie a její zkoušející, Meletios A. Dimopoulos, profesor klinické terapie na lékařské fakultě Státní a Kapodistriánské univerzity v Aténách k tomu říká: „U nevyléčitelného onemocnění, jakým je MM, je hlavním úkolem onkologů a hematologů co nejvíce prodloužit život pacientů. Díky těmto údajům nyní víme, že karfilzomib nejen, že oproti léčbě bortezomibem významně prodlužuje přežití pacientů bez progrese onemocnění, dominuje však i v parametru celkového přežití, což v léčbě relabujících či refrakterních mnohočetných myelomů představuje klinicky významný pokrok.”

ENDEAVOR je tedy zatím jedinou studií, která oproti aktuální standardní léčbě v přímém head-to-head srovnání demonstrovala benefit, co se týká přežití nemocných. „Tyto výsledky jen potvrzují superioritu karfilzomibu oproti bortezomibu při použití u pacientů s relabujícím či refrakterním MM,” uzavírá Sean E. Harper, výkonný viceprezident oddělení pro výzkum a vývoj firmy Amgen.

(red)