Trojkombinace a čtyřkombinace – otázky k zamyšlení

Trojkombinace léčiv se při léčbě mnohočetného myelomu (MM) momentálně používají u pacientů s relapsem, zdá se však, že se tyto režimy začínají prosazovat i v terapii nově diagnostikovaných MM. Alespoň tedy v zahraničí – v ČR zatím používány nejsou, dá se však očekávat, že tento trend sem dosáhne co nevidět. Nastává proto čas otevřít debatu o tom, jak používat trojkombinace nebo dokonce čtyřkombinace tak, aby přinesly pacientům co největší užitek.

Léčebné možnosti se v případě MM během posledních deseti let významně proměnily. Existuje široká paleta různých typů léčiv, které lze k terapii použít. Výsledky studií ukazují, že čím dříve se začne s léčbou, tím lépe – pilotní studie provedená na pacientech s tzv. doutnajícím myelomem (SMM) prokázala úspěch a několik dalších velmi ambiciózních prací stále běží (Mateos MV et al. N Engl J Med 2013;369:438–447).

Zdá se, že léčba pomocí dvojkombinací nebo monoterapie je ve většině případů již překonána; panuje přesvědčení, že by pacienti s MM měli být léčeni minimálně trojkombinacemi a ideálně od začátku cílenou a personalizovanou terapií. Tento přístup by měl platit jak pro nově diagnostikované nemocné s MM (NDMM), tak pro pacienty v relapsu (RRMM). Znalosti o chorobě již pokročily natolik, že lze přemýšlet o tom, jak eradikovat zbývající rakovinné buňky – reziduální nemoc by se mohla stát důležitou oblastí využití cílené terapie.

Tři nové režimy brzy k dispozici v ČR

Po roce 2020 by mohly vzniknout hned tři nové standardy pro péči o pacienty s NDMM, u nichž není možné provést transplantaci kostní dřeně (ASCT). Jedním z nich je režim VRd, který se již používá v ČR; sice není oficiálně schválen, ale pojišťovny umožňují jeho použití, protože vzniká v podstatě jen přidáním bortezomibu do klasického režimu Rd, který obsahuje lenalidomid a dexametazon. Bortezomib je v ČR generikum, nejde tedy o ekonomicky signifikantní změnu. Účinnost VRd byla zkoumána v rámci studie SWOG, kde tento režim prokázal velmi dobrou dobu do progrese (PFS), medián byl 42 měsíců. Podobně solidní výsledky prokázal také režim DaraVMP obsahující daratumumab, bortezomib, melfalan a prednizon ve studii ALCYONE, kde PFS 30 měsíců dosáhlo 60 % nemocných a režim DaraRd (daratumumab, lenalidomid, dexametazon) ve studii MAIA, v níž dosáhlo PFS 30 měsíců dokonce 71 % pacientů (Mateos MV et al., Lancet 2020;395:132–141; Facon T et al., N Engl J Med 2019;380:2104–2115; Durie BGM et al., Lancet 2017;389:519–527). Spolu s VRd by tyto režimy měly být v ČR brzy schváleny.

Tyto výsledky však přinášejí více otázek, na které je třeba dostat odpovědi. Měla by být kontinuální terapie stále používána u pacientů, kteří dosáhnou PFS více než 30 či 40 měsíců a současně jsou v kompletní remisi (CR) včetně negativní minimální zbytkové nemoci (MRD)? Vzrůstá u dlouhodobého používání trojkombinací či čtyřkombinací riziko závažných infekčních komplikací? Jaká je kvalita života pacientů s takto náročnou léčbou, kvůli které je nutné dojíždět dvakrát týdně do nemocnice? V neposlední řadě je třeba myslet také na ekonomický aspekt věci.

Kontinuální léčba až do nekonečna?

Co se týká první otázky, bylo prokázáno, že efektivita kontinuální léčby je vysoká především u nemocných, u nichž nebylo dosaženo MRD negativity a CR. Ohledně pacientů, kterým se takto dobrých výsledků podařilo dosáhnout, ještě stále není jasno. Neví se totiž, jak choroba zareaguje na ukončení kontinuální terapie. Intervaly bez léčby by však jistě pomohly zvýšit kvalitu života nemocných a pravděpodobně by také snížily riziko rozvoje refrakterity; v případě zhoršení onemocnění by pak mohl pacient pokračovat režimem léčby podobným tomu, jímž už byl léčen. S dlouhodobou terapií jde samozřejmě ruku v ruce také vyšší riziko toxicity.

Otazníky visí také nad samotnou definicí MRD. Mnoho lékařů je velmi opatrných s označením pacienta s MM za „čistého, bez nemoci“, i když jsou kritéria negativní MRD naplněna. Vzrůstá potřeba studie, která by pomohla objasnit, zda pacienti s MRD negativitou po ukončení například dvouleté kontinuální léčby zrelabují, či nikoliv. Většina zasvěcených se shoduje, že kontinuální terapii je potřeba po dosažení MRD ukončit – zatím však nepanuje shoda na tom, kdy přesně je k tomuto kroku nutno přistoupit.

Je třeba připomenout, že trojkombinace ani čtyřkombinace nepředstavují udržovací léčbu, ale plnohodnotnou terapii s klasickým dávkováním, a tedy nutně působí imunosupresivně. Bylo by naprosto tragické, kdyby pacienty s MRD negativitou, například léčené režimem DaraRd, zabila kvůli snížené imunitě nezvladatelná infekce. Bohužel, tyto případy se dějí. Dalo by se jim pomocí přerušení léčby předcházet? Řešením by bylo alespoň snižování dávek u nemocných, kteří jsou v CR a jsou MRD negativní. Největším kamenem úrazu je u těchto režimů zřejmě dexametazon, jehož účinek na imunitní systém je velmi silný; ani lenalidomid však není žádným „svatouškem“ – existují popsané případy pneumocystových pneumonií u pacientů s MM, léčených udržovacím režimem s lenalidomidem. Může přitom jít o nemocné, kteří jsou i poměrně mladí – relativně „fit“ padesátníci.

Pozor na infekční komplikace!

S novými léčivy přicházejí i nové, dříve neviděné infekční komplikace, spjaté výhradně s terapií konkrétním přípravkem. Jedinou prevencí bakteriálních infekcí je vakcinace, její efekt je ale při současné aktivní léčbě značně snížen. Nabízí se také profylaktické užívání antibiotik – s ním však mnoho lékařů nesouhlasí kvůli vcelku realistickým obavám z toho, že si pacient na této léčbě „vypěstuje“ kmeny multirezistentních bakterií. Jedinou výjimkou by měla být právě pneumocystová pneumonie, která je dobře preventabilní, podobně jako infekce herpesviry – profylaktické léky používané k ochraně před těmito chorobami totiž nejsou tak toxické jako antibiotika.

Podle některých názorů by omezení léčebných režimů tak, aby zbyl v podstatě jen lenalidomid a popřípadě daratumumab, mohlo výrazně zlepšit reakci pacientů na vakcinaci a snížit tak riziko infekčních komplikací. Nejdůležitější je zbavit se kortikoidů, protože právě ty přinášejí nejvyšší riziko infekcí. Pokud je použití dexametazonu nutné, měla by být snaha alespoň snížit jeho dávku na minimum; už jen proto, že část pacientů v relapsu dexametazon příliš dobře netoleruje.

Dlouhodobá kontinuální terapie představuje pro řadu pacientů značnou zátěž, která způsobuje únavu – fyzickou i psychickou. Existuje-li možnost jiného řešení, například ASCT nebo udržovací léčba, měla by být využita. Pozitiva terapie jsou vždy po určité době převážena riziky, která dlouhodobá kontinuální léčba plnými trojkombinačními režimy přináší. Jak dlouho maximálně podávat trojkombinace či čtyřkombinace tak, aby z nich pacient profitoval co nejvíce, však stále není jasné.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XVIII. národním workshopu mnohočetný myelom v Mikulově přednesli:

prof. MUDr. Roman Hájek, CSc.
Klinika hematoonkologie LF OU a FN Ostrava

Francesca Gayová, MD, PhD
Divisione di Ematologia, Azienda Ospedaliero Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino, Università di Torino, Itálie

doc. MUDr. Jiří Minařík, Ph.D.
Hematoonkologická klinika LF UP a FN Olomouc

doc. MUDr. Jakub Radocha, Ph.D.
IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové