Volba vhodného léčebného režimu u relabujícího mnohočetného myelomu

Díky inovativním přípravkům a sofistikovaným lékovým kombinacím se podařilo v terapii mnohočetného myelomu (MM) dosáhnout nových úspěchů, a to i u pacientů po prvním relapsu. Léčebné možnosti se u relabujícího onemocnění rozšiřují a volba terapie právě po prvním relapsu může být kritická. I přes velké pokroky je však prognóza u časného relapsu nadále špatná a náročná zůstává i terapie pacientů ve vysokém riziku. Přesto se můžeme do budoucnosti dívat s jistým optimismem.

Poznatky z klinických studií ukazují novou cestu k efektivnímu využívání léčebných trojkombinací i dvojkombinací. Samozřejmě je třeba uvažovat i o genetickém pozadí nemoci, biologických aspektech relapsu a přechozí léčbě. A zvažovat atributy pacienta (a jeho perspektivy a priority). A také vhodnost zvolené terapie, její režim a odpověď organismu na ni (Ludwig H et al., Leukemia, 2014).

Čím více linií léčby, tím lépe

Výsledky multicentrické (n = 4 000) evropské studie (7 zemí), hodnotící optimální trvání různých typů léčby a intervaly bez terapie (Yongová K et al., Br J Hematol, 2016) ukazují, že se zvyšující se linií léčby se zkracuje doba bez terapie, a sice z 10 měsíců během 2. line léčby ke čtyřem měsícům během 5. linie (přičemž 61 % nemocných podstupuje léčbu 2. linie, ve 3. linii se léčí 32 % pacientů a v 5. linii již jen 1 %). Proto je také nanejvýš zásadní zvolit správnou terapii již v době prvního relapsu onemocnění.

Různým tripletovým kombinačním režimům a jejich porovnání s různými dvojkombinacemi se v nedávné minulosti věnovalo až 7 randomizovaných klinických studií fáze III – např. SWOG 0777, ASPIRE, TOURMALINE–MM1, ELOQUENT–2, PANORAMA–1 atd. V drtivé většině případů došlo (u relabujícího a/nebo refrakterního onemocnění po předchozích 1–3 liniích léčby) ve skupinách s triplety ke zlepšení celkové četnosti odpovědí (ORR) oproti dubletům (o 7–20 %) i přežití bez progrese – PFS (o 5–10 měsíců). Výskyt nežádoucích reakcí na léčbu i její přerušení v důsledku nežádoucích účinků (NÚ) byl přitom v uvedených studiích u tripletů i dubletů srovnatelný.

Ve studii ASPIRE byly porovnávány režimy KRd (karfilzomib-lenalidomid-dexametazon) vs. Rd (lenalidomid-dexametazon) u osob s časným a pozdějším relapsem MM. Benefit PFS v případě 1 předchozí linie léčby přitom činil téměř přesně 12 měsíců ve prospěch režimu KRd (nebo 9,5 měsíce v případě celé ITT populace), přičemž u něj nejsou patrné významné rozdíly mezi časnými relapsy a později relabujícími pacienty, i když u časněji relabujících klesá křivka přežití nepříjemně rychleji a tyto stavy jsou tak spojeny s horší prognózou. Aktualizované údaje ze studie ASPIRE (střední doba sledování 67 měsíců) ukazují statisticky významně lepší střední hodnoty celkového přežití (OS) pro KRd vs. Rd (48,3 vs. 40,4 měsíce) a nižší riziko úmrtí v případě KRd o 21 %, při adekvátním profilu NÚ s určitým zvýšením výskytu hypertenze a anemie v experimentální skupině. Ze studie pro NÚ odstoupilo ve větvi s trojkombinací 19,9 % subjektů a s dvojkombinací 21,5 % sledovaných (Steward AK et al., ASH 2017, Abstract 743). Léčba karfilzomibem byla v této studii ukončena po 18 měsících.

Jak je to s dublety u pacientů s prvním relapsem?

Při hodnocení režimů Kd (karfilzomib-dexametazon) vs. Vd (bortezomib-dexametazon) ve studii ENDEAVOR byl zaznamenán rozdíl v benefitu PFS mezi těmito rameny v úrovni 12 měsíců ve prospěch Kd v případě 1 předchozí linie léčby (nebo 9,3 v případě ITT) (Mateos MV et al., ASH 2017, Abstract 3120), což je podobná hodnota, jaká byla zaznamenána u tripletů. A benfit PFS byl u Kd zachován jak u časných relapsů, tak i u později relabujících pacientů, a také u starších nemocných (Ludwig et al., Leuk Lymphoma, 2017). Střední OS bylo u Kd oproti Vd významně delší (47,6 vs. 40,0 měsíce) a riziko úmrtí bylo u Kd oproti Vd sníženo o 21 %. V obou větvích byl zaznamenán podobný výskyt NÚ adjustovaných na expozici léku (Dimopoulos et al., Lancet Oncol, 2017). Karfizomib je aktuálně vůbec jediným přípravkem, u nějž jsou o přežití u relabujících onemocnění k dispozici data ze studií fází III.

Časný relaps po autologní transplantaci krvetvorných kmenových buněk (ASCT)
Dle údajů z několika studií je časný relaps (do 12 měsíců po ASCT) známkou špatné prognózy (Maciocia et al., ASH 2013, Abstract 2159) a ani nová léčiva bohužel nijak výrazně nezlepšila přežití těchto pacientů. Při jejich léčbě se využívají pre- a post-ASCT režimy s VRD, pomalidomidem a karfilzomibem, a také účinnými imunoterapeutiky (CAR-T buňky, BiTE, protilátky, apod.).

S horšími hodnotami PFS jsou spojeny oproti standardnímu riziku i pacienti s vysokým cytogenetickým rizikem onemocnění, přičemž tripletový režim KRd (dle dat studie ASPIRE) tento parametr zlepšuje (23,1 měsíce vs. 13,9 měsíce u Rd) (Amsel-Lohauski M et al., Blood, 2015). Ve studii ENDEAVOR byly hodnoceny dvojkombinace a benefit, co se týká PFS dle cytogenetického rizika na počátku léčby, byl (v případě kombinace Kd) u pacientů se standardním rizikem výraznější než u vysoce rizikových nemocných (Wee-Joo Chng et al., ASH 2015, Abstract 30). U rizikových pacientů je třeba kombinovat inhibitory proteazomu a imunomodulační látky (IMiD).

Je každopádně dobře, že se stále rozšiřují možnosti farmakoterapie a kombinované léčby, a to i u relabujících pacientů, i když v případě lézí s vysokým rizikem a u časných relapsů je prognóza stále špatná. Snad další výzkumy umožní alespoň do jisté míry zlepšit vyhlídky i u těchto pacientů. Každopádně volba optimální léčby právě po prvním relapsu se jeví jako zásadní.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na kongresu ASH 2017 v Atlantě přednesla:
prof. Kwee Yongová, PhD.
Cancer Institute při University College Hospital London, Velká Británie