Které běžně užívané léky zvyšují riziko rozvoje diabetu?

Glukokortikoidy

Glukokortikoidy jsou bezpochyby jednou z nejvýznamnějších lékových skupin, pokud jde o potenciál ovlivnění hladiny glukózy v krvi. Prednizon či dexametazon jsou často předepisovány u zánětlivých a autoimunitních onemocnění. Glukokortikoidy indukují hyperglykemii prostřednictvím několika mechanismů, které se podílejí na zhoršené glukózové homeostáze. Jejich diabetogenní vliv je dán velikostí dávky, délkou doby jejich podávání, strukturou a typem přípravku. V klinicky významných dávkách vede podávání glukokortikoidů ke glukoneogenezi s následným zvýšením glykemie, k snížení schopnosti utilizovat glukózu, ke glykosurii až rozvoji steroidního diabetu s metabolickou acidózou. Tento efekt lze očekávat obzvláště brzy u nemocných s již preexistujícím metabolickým syndromem.

Glukokortikoidy přispívají ke zvýšení jaterní glukoneogeneze nepřímo zejména zvýšením koncentrace glukoneogenních substrátů v krvi (laktát, alanin, glutamin, glycerol), aktivací lipolýzy a proteolýzy v periferních tkáních (hlavně tukové a svalové) či zvýšením sekrece glukagonu. Glukokortikoidy dále zvyšují periferní inzulinovou rezistenci tím, že redislokují transportéry glukózy (GLUT4) z buněčných membrán do intracelulárního prostoru, a inhibují sekreci inzulinu z beta-buněk (chronická expozice kortikoidů by mohla přispívat až k dysfunkci beta-buněk pankreatu).

O tom, zda se při léčbě glukokortikoidy vyvine porucha glukózové tolerance či diabetes, rozhoduje schopnost Langerhansových ostrůvků korigovat vzniklou inzulinorezistenci. Ve vyšším věku bývá tato kompenzační schopnost beta-buněk pankreatu snížena, a proto je zde výskyt steroidního diabetu častější.

Při léčbě glukokortikoidy se doporučuje preferovat jejich nejnižší možnou efektivní dávku a omezit dobu terapie na nezbytné minimum. Vhodný je též intenzivnější monitoring glykemického profilu. U pacientů s dříve dobře kontrolovaným diabetem nebo hraničním diabetem lze hyperglykemii navozenou glukokortikoidy zvládnout léčbou metforminem se sulfonylureou nebo bez ní, zvláště pokud jsou glukokortikoidy podávány krátkodobě v nízké dávce. U mnoha pacientů s již existujícím nedostatečně kompenzovaným diabetem nebo u těch, kteří začali užívat vysoké dávky glukokortikoidů, lze zvážit přechodné podání inzulinu.

Terapie statiny

Statiny, primárně užívané pro snížení koncentrace LDL-cholesterolu a prevenci kardiovaskulárních onemocnění, mohou mírně zvýšit koncentraci glukózy v krvi i riziko vzniku diabetu 2. typu (DM2). Metaanalýzy klinických studií i výsledky populačních studií prokazují, že léčba statiny zvyšuje riziko vzniku DM2 přibližně o 9–12 %. Předpokládá se, že hlavní příčinu diabetu indukovaného statiny představuje zhoršení funkcí beta-buněk pankreatu a prohloubení inzulinové deficience. Přirozeně je toto riziko vyšší u osob s dalšími rizikovými faktory pro vznik diabetu (například osob s metabolickým syndromem nebo pozitivní rodinnou anamnézou výskytu diabetu) a také u těch, kteří užívají vysoké dávky statinů. Výsledky některých kardiovaskulárních studií naznačují, že statiny mohou zvyšovat riziko nově vzniklého diabetu u těch pacientů, kteří již měli prediabetes či byli ve vysokém riziku, a diabetes by se u nich s největší pravděpodobností dříve či později stejně rozvinul, zatímco u osob s normální glykemií statiny riziko vzniku diabetu tolik nezvyšují. Důležité však je, že pacienti s prediabetem či dalšími rizikovými faktory (BMI > 30 kg/m², zvýšené triglyceridy, hypertenze) mají zároveň vysoké riziko kardiovaskulárních příhod s mnohdy fatálními důsledky. Dle metaanalýzy mohou být statiny zodpovědné za 1 nový případ diabetu na 1 000 pacientoroků léčby, což si lze lépe představit jako 1 případ na 255 pacientů léčených statinem po dobu 4 let. Za stejnou dobu mohou statiny ve stejné skupině odvrátit 5,4 úmrtí nebo infarktu myokardu a stejný počet cévních mozkových příhod či koronárních revaskularizací.

Tip pro léčbu: Přestože jsou statiny spojeny s malým nárůstem rizika rozvoje diabetu, potenciální přínosy použití statinové terapie v primární i sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění významně převažují nad jakýmkoliv potenciálním rizikem spojeným s hyperglykemií, a proto není důvod přehodnocovat praxi indikace statinů. To je důležitá argumentace pro diskusi s pacienty, kteří se zdráhají přistoupit k léčbě statiny kvůli potenciálnímu riziku nově vzniklého diabetu jako nežádoucího účinku.

Thiazidová diuretika

Thiazidová diuretika (hydrochlorothiazid a chlortalidon) jsou častou volbou v rámci léčby hypertenze nebo srdečního selhání u diabetiků, přestože mohou negativně ovlivnit metabolismus glukózy a citlivost na inzulin. Jejich dlouhodobé podávání může být spojeno s metabolickými komplikacemi včetně hypokalemie, se zvýšením plazmatické koncentrace lipoproteinů či rozvojem poruchy glukózové tolerance a hyperglykemie. Předpokládá se, že hypokalemie, ke které dochází v důsledku léčby thiazidovými diuretiky, vede ke snížení sekrece inzulinu a inzulinové senzitivity. Může přispět k nově vzniklému diabetu. Tyto účinky jsou závislé na dávce diuretik. Hypokalemie může (spolu s hypomagnezemií) zvyšovat riziko arytmií.

Tip pro léčbu: V důsledku možných nežádoucích metabolických efektů nejsou thiazidová diuretika u diabetiků výhodná jako léky první volby. Alternativně lze zvážit antihypertenziva s neutrálním nebo pozitivním vlivem na metabolismus glukózy, jako jsou inhibitory ACE nebo sartany, či jejich kombinaci s thiazidovými diuretiky.

Atypická antipsychotika

Je známo, že u nemocných se schizofrenií, depresí či bipolární afektivní poruchou je významně zvýšeno riziko manifestace DM2. I když příčin tohoto stavu je více (pacienti často žijí nezdravým životním stylem a trpí zvýšeným výskytem metabolického syndromu), samotná léčba některými atypickými antipsychotiky riziko vzniku diabetu dále zvyšuje.

Atypická antipsychotika ovlivňují homeostázu glukózy různými mechanismy. Mohou být obezitogenní; u 15–72 % osob užívajících antipsychotika 2. generace dochází k nárůstu hmotnosti o 7 % nebo více. Předpokládá se, že antipsychotika dále způsobují downregulaci intracelulární inzulinové signalizace, což vede k inzulinové rezistenci. Současně se zdá, že existuje přímý účinek na pankreatické beta-buňky. Antagonismus receptorů dopaminových D2, serotoninových 5-HT_2C a muskarinových M3 narušuje odpověď beta-buněk na změny koncentrace glukózy v krvi. Experimenty s buněčnými kulturami navíc prokázaly, že antipsychotika zvyšují také apoptózu beta-buněk pankreatu. Zvýšená hmotnost a doprovodný rozvoj DM2 jsou pozorovány zejména u přípravků, které vykazují vysokou blokádu muskarinového M3 a histaminového H1-receptoru. Účinek na metabolismus glukózy je nejvíce patrný u látek, jako je klozapin, olanzapin a haloperidol, a nejméně u přípravků obsahujících ziprasidon a aripiprazol.

Tip pro léčbu: Vzhledem k probíhajícím změnám v chápání nárůstu hmotnosti a jejích souvislostí s rizikem rozvoje DM2 je metabolicky bezpečnější zahajovat léčbu s antipsychotiky, jež mají nižší sklon k nárůstu hmotnosti. Při výběru antidepresiv by u diabetiků měly být zohledněny jak přítomné komorbidity, tak možné lékové interakce. Léky první volby jsou antidepresiva ze skupiny SSRI, při selhání léčby nebo nesnášenlivosti může být další volbou agomelatin.

Beta-blokátory

Beta-blokátory jsou další běžně používanou skupinou léků v terapii hypertenze, srdečního selhání, arytmií a dalších kardiovaskulárních onemocnění, které se často vyskytují též u diabetiků. Svým mechanismem účinku však mohou beta-blokátory vést k prohloubení nebo přímo vyvolání jak hypoglykemie, tak hyperglykemie.

Blokáda beta-2 receptorů vede ke snížení schopnosti organismu uvolňovat glukózu z jaterního glykogenu, a může tak dojít k rozvoji hypoglykemie. U pacientů, kteří mají zachovánu vlastní sekreci inzulinu, mohou blokátory beta-2 receptorů snižovat uvolňování inzulinu beta-buněk pankreatu a tímto mechanismem naopak navozovat hyperglykemii. U osob užívajících beta-blokátory může kvůli blokujícímu efektu na sympatický nervový systém, který je aktivován při hypoglykemii, docházet k maskování některých projevů hypoglykemie (v důsledku blokády beta-1 receptorů), zejména tachykardie, zatímco jiné příznaky, jako je pocení, mohou zůstat beta-blokátory nedotčeny.

Riziko rozvoje hypoglykemie či hyperglykemie při užití beta-blokátorů závisí na mnoha faktorech: na selektivitě podaného beta-blokátoru, na tom, zda pacient je, nebo není diabetik s rizikem rozvoje hypoglykemie kvůli užívané antidiabetické léčbě, a v neposlední řadě na vlastním onemocnění, pro které je beta-blokátor podáván.

Klinicky významné prohloubení a prodloužení hypoglykemie bylo prokázáno pouze u neselektivních beta-blokátorů, které nejsou příliš používány. Menší vliv na glukozovou homeostázu mají obecně kardioselektivní beta-blokátory, jako jsou metoprolol, atenolol, nebivolol a bisoprolol, protože preferenčně blokují beta-1 receptory, které jsou primárně lokalizovány na srdci, a mají menší vliv na beta-2 receptory, jež jsou důležité pro metabolické procesy (aktivace beta-2 receptorů v pankreatu vede k uvolnění inzulinu do krve).

Na co dávat dále pozor?

Riziko hyperglykemie a nově vzniklého diabetu je dále spojováno s některými dalšími léky, včetně antiretrovirové terapie, inhibitorů tyrosinkinázy, inhibitorů mTOR, imunosupresiv a interferonu alfa. Při indikaci této léčby je proto třeba brát v úvahu i její účinky na glukózovou homeostázu, zejména u lidí se zvýšeným rizikem rozvoje diabetu nebo u pacientů s již existujícím diabetem.

Zvláštní zmínku si zaslouží androgenní deprivační terapie (agonista hormonu uvolňujícího gonadotropin – GnRH), která se běžně používá k léčbě karcinomu prostaty. Androgenní deprivační terapie snižuje u mužů hladiny testosteronu, což vede ke zvýšení inzulinové rezistence. S užíváním těchto léků je spojeno také zvýšení tukové hmoty a sarkopenie, které vedou k periferní inzulinové rezistenci. U mužů dlouhodobě léčených androgenní deprivační terapií proto může docházet ke zvýšení glykovaného hemoglobinu.

Tip pro léčbu: Muži s androgenní deprivační terapií by měli být povzbuzováni k účasti na pravidelné fyzické aktivitě, aby se snížila zátěž inzulinové rezistence a podpořilo se kardiovaskulární zdraví.

Závěrem připomeňme, že diabetes vyvolaný léky je v mnoha případech potenciálně reverzibilní. Podobně může dojít ke zlepšení dekompenzace diabetu vzniklé jako nežádoucí účinek konkomitantní terapie, jakmile dojde k jejímu vysazení. Při zvýšeném riziku dekompenzace nebo nově vzniklého diabetu v důsledku lékových interakcí by se nemělo zapomínat na průběžný monitoring glykemie, aby bylo možné adekvátně upravit antidiabetickou léčbu.

(red)