Léčebné možnosti u mCRPC – interaktivní diskuse

Kdy by se měla ideálně zahájit léčba mCRPC?

1. Při zvýšení hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) během androgen deprivační terapie (ADT)?
2. Při větším množství kostních metastáz?
3. Při symptomatickém onemocnění?
4. Při objevení viscerálních metastáz?

V auditoriu se větší část z několika stovek urologů z celého světa v březnu 2018 domnívala, že správná je možnost A (77,2 %), menší část (10,9 %) zvolila možnost C a 8,7 % by se přiklonilo k B (D by volilo jen 3,3 % přítomných). Co je tedy správně?

Na základě čeho se tedy má zvažovat okamžitý start léčby či naopak odložení jejího zahájení? A jak vnímat i nové aspekty, které se doposud neprosadily do doporučení? Vzít například u asymptomatických pacientů do úvahy krátký PSA zdvojovací čas (PSADT)? Posuzovat odlišně oligometastatické onemocnění a nemoc doprovázenou několika málo masivními metastázami? Brát ohled na lokalizaci metastáz (viscerální vs. lymfatické)? Považovat za významný výskyt symptomů nebo jejich nepřítomnost? Při posuzování stavu jednotlivých pacientů a indikaci správné a včasné léčby je jistě třeba si zodpovědět řadu otázek a není možné postupovat rutinně u všech nemocných! Jejich stav i konkrétní stadium onemocnění je vhodné konzultovat v rámci multidisciplinárních týmů na pracovišti a je třeba vnímat i relevantní názory ostatních expertů.

Dle dat studie PREVAIL se u 40 % nemocných s mCRPC objevují jen kostní léze a u 12 % viscerální metastázy (Shore ND et al., Lancet, 2016), Studie TERRAIN zjistila, že až 22 % z těchto pacientů trpí kardiologickými komplikacemi, včetně fibrilace síní, onemocnění věnčitých cév, infarktu myokardu a srdečního selhání (Wallis CJD et al., Eur Urol, 2017).

Zcela jistě je tedy nutné přihlédnout i k celkovému zdravotnímu stavu nemocného, jeho věku, komorbiditám a prognóze. A v některých případech může léčbu nebo volbu specialisty ovlivnit i samotný pacient na základě svého vlastního rozhodnutí.

Posun oproti starším guidelines

Dle aktuálních guidelines Evropské urologické společnosti (EAU) není pro definování mCRPC dostatečné pouhé snížení kastrační hladiny testosteronu pod 50 ng/dl (Mottet N et al., EAU Guidelines on Prostate Cancer, 2017), ale musí být současné splněna i jedna ze dvou podmínek svědčících o progresi, a sice buď důkaz biochemické progrese (tři po sobě následující průkazy zvýšení PSA v odstupu jednoho týdne, s alespoň dvěma 50% vzestupy nad nadir a hodnotou PSA > 2 ng/dl), nebo radiologické progrese (výskyt ≥ 2 nových kostních lézí na kostním skenu nebo zvětšení léze v měkké tkáni s přihlédnutím ke kritériím RECIST). Dle guidelines se také považuje za diskutabilní pouhá symptomatická progrese, která tak není dostačující pro stanovení diagnózy CRPC a má se podrobit dalšímu vyšetřování.

Kromě hladiny PSA lze při zvažování terapie přihlédnout i k některým známým prognostickým faktorům podporujícím časné nasazení léčby při vzniku kostních metastáz s benefitem lepšího přežívání, a sice slabá nebo žádná bolestivost, absentující skeletal-related events (SRE) a viscerální metastázy, ECOG-PS ≤ 1, vyšší hladina hemoglobinu, delší časový odstup mezi prvotní diagnózou a výskytem kostních metastáz (Fizazi K et al., Eur Urol, 2015, 68: 42-50).

Kazuistika s interaktivním hlasováním

Přítomní urologové si mohli během kongresu ověřit správnost svých názorů a znalost současných doporučení při elektronickém hlasování o léčbě prezentované v kazuistice. U 75letého muže-diabetika byla v roce 2003 provedena nervy šetřící radikální prostatektomie. Onemocnění bylo hodnoceno jako pT3b pN1 pMx s Gleasonovým skóre 9 (4+5), přičemž byla indikována iniciální léčba leuprorelinem (Messing EM et al., Lancet Oncol 2006, 7: 472-9) s bikalutamidem jako prevencí opakovaného vzplanutí nádoru. V červenci 2015 se u pacienta objevily metastázy v kostech a pánevních lymfatických uzlinách (a opětovně začalo podávání agonisty LHRH). V červenci 2017 u nemocného diagnostikovali mCRPC (asymptomatický – bez bolestí) s ECOG-PS skóre: 0 a PSA v úrovni 15,29 µg/l. Váš názor na další léčbu?

Celkem 45 % hlasujících lékařů by v tomto případě volilo léčbu enzalutamidem, 20 % abirateronem, 17,7 % by uvažovalo o chemoterapii, 13 % o bikalutamidu a 3 % by zvažovala pozorné vyčkávání. Jen 1 % zvolilo možnost „I don’t know“. Experti z předsednictva k těmto rozhodnutím poznamenali: „Možná by byla vhodné zařadit i léčbu docetaxelem, samozřejmě dle preference pacienta. Musíme ovšem zvážit i doplňkové prognostické faktory.“ (Petteri Hervonen, Finsko) či „Rozhodování zde není zcela jednoduché a jednoznačné, určitě bych zvažoval věk, kondici i komorbidity pacienta a poradil se s kolegy v rámci našeho multidisciplinárního týmu.“ (Axel Merseburger, Německo) a „Když přihlédneme k evidence-based head-to-head porovnáním jednotlivých typů léčby a platným doporučením, asi bych neuvažoval o bikalutamidu, i když vím, že v mnoha zemích se rutinně nasazuje,“ (Anders Bjartell, Švédsko).

Uvedenému pacientovi byl každopádně indikován prvoliniový enzalutamid, přičemž u něj hladina PSA po 6 měsících poklesla k hodnotě 0,34 µg/l (nemoc zůstala asymptomatická, bez bolestí a relevantních nežádoucích účinků, s ECOG-PS skóre: 0).

Head-to-head porovnání

Vyhodnocením primárního endpointu studie TERRAIN (PFS – přežití bez progrese) bylo u enzalutamidu zjištěno 56% snížení rizika oproti bikalutamidu, plusem je i jeho nižší kardiovaskulární toxicita (Shore ND et al., Lancet Oncol, 2016).

Analýza celkového přežití (OS) populace ITT (intention to treat) studie PREVAIL (data k 1.7.2014) také ukázala u (prechemo) enzalutamidu 23% snížení rizika (p = 0,0002) v horizontu 45 měsíců léčby (Beer TM et al., Eur Urol, 2017) a příznivé výsledky při post-hoc analýze OS nemocných s < 4 kostními metastázami při screeningu (míra rizika HR = 0,62) a ≥ 4 těmito metastázami (HR = 0,75) i při post-hoc porovnání OS při léčbě enzalutamidem v podskupinách pacientů s viscerálním (HR = 0,82) a neviscerálním (HR = 0,69) postižením (Evans CP et al., Eur Urol, 2016).

Hlavní tři bariéry

Pacienti s nižší zátěží organismu ze strany mCRPC lépe reagují na terapii a mají příznivější prognózu než muži s těžším onemocněním. Včasnější aktivnější postup dává nemocným k dispozici větší paletu vhodných typů léčby, přičemž profil bezpečnosti a účinnosti hormonálních přípravků je předurčuje k využití v rámci terapie asymptomatické či mírně symptomatické formy mCRPC.

Je třeba mít na paměti, že třemi hlavními překážkami na cestě ke včasné léčbě pacienta v praxi bývají:

1. Nedostatečná vzájemná komunikace mezi specialisty podílejícími se na léčbě pacienta s karcinomem prostaty.
2. Opožděné vyhodnocení konkrétního případu s ohledem na dostupné možnosti léčby a nutnost změny aktuální terapie.
3. Absence dostupných léčebných alternativ.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 33. výročním kongresu Evropské urologické společnosti EAU v Kodani přednesl:
prof. Sergio Bracarda,
Ředitel Instituto Toscano Tumori, Arezzo, Itálie