Mirabegron – analýza 2018

Hyperaktivní močový měchýř je pro pacienta palčivým problémem a spokojenost s aktuálně nabízenou léčbou není nejvyšší. Téměř u 92 % pacientů s OAB se nedosahuje léčebného cíle, 67 % nemocných do 6 měsíců vysadí antimuskarinika, přičemž po 24 měsících léčbu opětovně zahájí až 34 % z nich (Chancelor MB et al., Clin Ther 2013). Přitom právě dosažení léčebného cíle je silným prediktorem spokojenosti pacienta s terapií – antimuskarinika vysazuje 21 % nemocných pro jejich nežádoucí účinky, 23 % se naučí obejít se bez nich, 25 % přejde na jinou léčbu a přes 46 % ukončuje léčbu pro nespokojenost s jejich účinností (Benner JS et al., BJU Int 2010).

„Na rozdíl od podpory behaviorální terapie nejsou prozatím v platných guidelines pro OAB obsaženy žádné pokyny pro kombinování léčby antimuskariniky s beta-3 agonisty, což je vzhledem k úspěšnosti dosavadní léčby jistě škoda,“ otevírá své vystoupení v San Franciscu S. MacDiarmid a pokračuje: „Dovolte mi prezentovat několik málo zajímavých evidencí o účinnosti a bezpečnosti těchto kombinací.“

Čím ta antimuskarinika vyšperkovat?

„Kombinovaná léčba u OAB má zcela jistě své benefity,“ zahajuje svou prezentaci S. MacDiarmid a shrnuje známá data o mirabegronu, který selektivní aktivací beta-3 adrenergních receptorů relaxuje hladkou svalovinu svěrače močového měchýře během jímání moči a používá se v druhé linii léčby k příznivému mírnění symptomů hyperaktivního močového měchýře a zvýšení kvality života pacientů. Svou účinnost v monoterapii prokázal ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích (Kjullar V et al., Eur Urol 2013; Nitti VW et al., J Urol 2013; Herschorn S et al., Urology 2013) v dávkování 50 mg a 100 mg, kde v rámci primárních endpointů docílil u subjektů po 12 týdnech léčby statisticky významně méně úniků moči za 24 hodin než placebo a také redukce mikcí během 24 hodin. V sekundárním endpointu došlo i k příznivé změně středního objemu moči oproti výchozí hodnotě (2–4× vůči placebovým větvím), ve skupině léčené 100 mg mirabegronu statisticky významně (p < 0,001).

SYNERGY I – zatím největší studie fáze III u OAB

Poslední studie s mirabegronem (Herschorn S et al., BJU Int 2017) porovnávala v 6 léčebných větvích účinnost jeho monoterapie i kombinované léčby s antimuskarinikem u pacientů (n = 3 529) trpících inkontinencí v období 12 týdnů (mirabegron 25 mg a 50 mg versus kombinace se solifenacin sukcinátem 5 mg). Byla navržena jako randomizované, dvojitě zaslepené, placebem a aktivním komparátorem kontrolované klinické hodnocení fáze III s paralelními skupinami. Studie měla dva primární endpointy (střední změna počtu inkontinenčních příhod od počátku studie a počet mikcí za 24 hodin) a mezi subjekty (středního věku 57 let) zařazenými do ní bylo 76 % žen, přičemž téměř 50 % jejích účastníků již absolvovalo předchozí léčbu OAB (na počátku hodnocení s průměrně 11 mikcemi a 3,4 úniky moči denně). Oproti monoterapii antimuskarinikem v ní vykázaly snížení počtu úniků moči denně obě verze kombinované léčby: mirabegron 25 mg + solifenacin 5 mg (Cl = 0,58, -0,10) i mirabegron 50 mg + solifenacin 5 mg (Cl = 0,44, -0,04). Počty mikcí měřitelně snižovala veškerá hodnocená léčba – monoterapie mirabegronem i kombinace s antimuskarinikem, kombinovaná léčba oproti monoterapii solifenacin sukcinátem ještě výrazněji (Cl = 0,57, -0,01 pro M25 + S5 a Cl = 0,67, -0,11 pro M50 + S5) a podobně tomu bylo u zvýšení objemu moči.

Zraje jako víno

Také z výsledků studie BESIDE (Drake MJ et al., Eur Urol 2016) je možné odvodit zajímavé informace, a sice o přidání kombinované léčby mirabegronem a solifenacin sukcinátem k solifenacinové monoterapii (po 4 týdnech úvodní léčby dávkou 5 mg) u pacientů s inkontinencí (n = 2 174). V primárním endpointu (počet úniků moči za 24 hodin) došlo v experimentální skupině (s přidanou kombinací antimuskarinika a beta-3 agonisty) k výraznějšímu zlepšení (-1,53 vs. -1,8) oproti výchozímu stavu než ve větvi s monoterapií (Cl = 0,47, 0,05).

U sekundárních endpointů bylo demonstrováno také zlepšení v počtu mikcí za 24 hodin (-1,14 vs. -1,59) i mikčního objemu (16,52 vs. 28,05).

Responderům je fajn

Analýzou responderů ve studii BESIDE se zjistilo, že podávání kombinované léčby zvyšuje o 51 % pravděpodobnost, že pacient dosáhne ≥ 50% snížení počtu úniků moči, a o 47 %, že u nich při kombinované léčbě nedojde za 24 hodin k žádnému úniku moči (MacDiarmid S et al., J Urol 2016).

„Je také nutné zmínit údaje o výskytu nežádoucích účinků v těchto studiích,“ upozorňuje S. MacDiarmid: „Ve sdružených datech z těchto výzkumů se nezaznamenává žádný významný rozdíl nežádoucích účinků oproti placebu. Pacienti ani při monoterapii mirabegronem 50 mg nijak zásadně netrpěli bolestmi hlavy, suchem v ústech, zácpou ani rozostřeným viděním a i výskyt těch nejčastějších – hypertenze (7,5 %), nazofaryngitidy (3,9 %) i močových infekcí (2,9 %) – byl srovnatelný s jejich frekvencí v placebové větvi“.

Mirabegron může zvyšovat krevní tlak, a neměl by se tedy podávat pacientům s nedostatečnou kontrolou těžké hypertenze. Ve studiích fáze III byl koneckonců vliv léčby na systolický i diastolický krevní tlak sledován (24hodinovou monitorací) a v případě kombinované léčby se ve sdružených datech tří studií žádné zásadní rozdíly v kardiovaskulárních účincích oproti placebu nezaznamenaly (tachykardie 0,8 % u placeba vs. 0,9 % u kombinace M50 + S5). U osob s obstrukcí močového měchýře (BOO) užívajících mirabegron byla zaznamenána retence moči (u 1 osoby ze 600).

„Tento lék je vhodný i pro léčbu osob starších než 65 nebo 75 let, které jeho efekt i profil jeho nežádoucích účinků kvitují s povděkem,“ upozorňuje S. MacDiarmid s odkazem na zdroj Wagg A et al. (Age Ageing 2014), kde byla bezpečnost léčby mirabegronem a její srovnatelnost s placebem demonstrována v období 12 týdnů až 12 měsíců, a to u dospělých pacientů bez ohledu na věk.

„Doufejme, že tyto analýzy a data o monoterapii i kombinované léčbě povedou k úpravě doporučení pro léčbu OAB a spokojenost pacientů s naší léčbou se podstatnou měrou zvýší,“ uzavírá S. MacDiarmid optimisticky své sdělení.

(red)