Šachová partie – jaké zahájení zvolit při léčbě ARTA

Jak léčit kastračně-rezistentní karcinom prostaty (CRPC)? Rychle, správně a účinně! To nejsou žádné čáry. Správným zahájením léčby po progresi lokálně léčeného onemocnění je ještě v asypmtomatické fázi zcela jistě kastrace a následná hormonální léčba druhé linie. Nicméně karcinom prostaty je velmi heterogenní onemocnění a jeho schopnost stávat se rezistentním je značná, v této souvislosti důkazy ukazují, že nejúčinnější je léčba pomocí ARTA (androgen receptor targeted agents – léky cílené na androgenní receptor). Co k tomu říkají nové guidelines a výsledky klinických studií? A jak se při indikaci této léčby nedostat mimo šachovnici?

Karcinom prostaty (PC) na léčbu hormonální kontrolou reaguje dobře, odpověď na androgen-deprivační terapii (ADT) bývá > 85 % (Yap TA et al., Nat Rev Clin Oncol, 2011), selhání ADT je však nevyhnutné – časový medián do progrese onemocnění je 12–18 měsíců a medián do progrese 24–36 měsíců (Beltran H et al., Eur Urol, 2011). I v kastračně-rezistentní fázi je však PC stále responzivní na hormonální manipulace, terapii však komplikuje velká flexibilita androgenního receptoru (AR), který kontroluje expresi specifických genů (Hu R et al., Expert Rev Endocrinol Metab, 2010). Na etiopatogenéze CRPC se podílí 2 prolínající se mechanizmy – jeden závislý na AR (deregulace apoptózy, změna regulace mikrotubulů bcl-2, tumorová suprese genu P53) a druhý na tomto receptoru nezávislý (zvýšená senzitivita AR, mutace receptorů, amplifikace AR, zvýšená aktivita enzymů, zvýšená intracelulární syntéza androgenů, křížová rezistence) (Heilein CA Chang C., Endocr Rev, 2004).

Když soupeř nehraje fér!

Karcinom je vskutku heterogenní onemocnění a v průběhu vzniku rezistence vznikají celé řady buněčných linií – i když se léčba zaměří na jednu z nich a velikost nádoru je redukována, může ji přerůst jiná a nemoc tak léčbě dále vzdoruje. Existuje až 5 různých variant buněčných populací, na které se může léčba zaměřovat, přičemž některé z nich ani nemusí být maligní nebo indukující růst karcinomu. I rezistence během léčby může vznikat na nejrůznější podávaná léčiva různými mechanizmy (Maitland N, Why does anti-androgen therapy fails? EAU Madrid, 2015).

Co říkají guidelines

Největší benefit v léčbě mCRPC vykazuje hormonální terapie (Massari F et al., Crit Rev Oncol Hematol, 2016). Na rozdíl od minulých doporučení je dle Guidelines Evropské urologické společnosti (EAU) 2017 (m)CRPC definován kastračními hladinami testosteronu (< 50 ng/ml nebo 1,7 nmol/l) a jedním z následujících kritérií: biochemická progrese – tři po sobě následující vzestupy PSA (při PSA > 2 µg/l) s odstupem alespoň jednoho týdne; výsledné zvýšení PSA je 2× o 50 % nad nadir) nebo radiologické progrese – výskyt dvou nebo více nových kostních lézí nebo progrese v měkkých tkáních dle RECIST (Mottet et al., Guidelines on Prostate Cancer, EAU 2016 et 2017). Pacient může být léčen přípravky ARTA ihned po selhání androgenní deprivace (LHRH). K dispozici jsou léky nové generace, a to pro prechemo i postchemo strategie, s jistými kategorizačními omezeními (vzniklými pravděpodobně na podkladě multivariantních analýz). Přitom na rozdíl od kategorizace byli do registrační studie enzalutamidu zařazovaní pacienti bez ohledu na absolutní hodnoty PSA či PSA-DT a prokázalo se, že profitují z této léčby nezávisle na PSA. Dokonce do registračních studií byli pacienti zařazování nezávisle na hladinách hemoglobinu a byli léčeni i v případe anémie (Beer TM et al., N Eng J Med, 2014). Metaanalýza dat pacientů s viscerálními metastázami (n=8820) ukázala, že lokalizace těchto metastáz není predikčním faktorem pro úspěšnost léčby ARTA (byť OS pacientů se zhoršuje v případě výskytu metastáz v pořadí lymfatické uzliny – kosti – plíce – játra (Halabi et al., J Clin Oncol, 2016). Studie PREVAIL u nemocných s viscerálními metastázami léčených enzalutamidem prokázala statisticky nesignifikantní prodloužení OS (o 11 %) a významné snížení rizika úmrtí. Použití ARTA také u pacientů s viscerálním onemocněním významně oddaloval iniciaci chemoterapie (Evans CP et al., Eur Urol, 2016).

Kdy přebrat iniciativu v partii? Ihned!

V minulosti nebylo možné u pacientům s mCRPC po selhání kastrační léčby nijak zásadně pomoci. Nyní je možné již po PSA progresi a po prokázání metastáz ihned nasadit léčbu ARTA (Ryan CJ et al., Lancet Oncol, 2015). Jelikož aktuální kategorizační omezení neumožňují indikaci léčby ARTA u pacientů, kteří nesplní limity laboratorních parametrů PSA, PSA DT a Hb, je nutné u nemocných s PC na ADT důsledně a intenzivně tyto hodnoty monitorovat, aby při nasazení terapie ARTA nedošlo k žádné významné prodlevě a pacienti mohli profitovat z těchto strategií co nejdříve a nejvíce.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 24. výroční konferenci Slovenské urologické společnosti SLS v Trenčianských Teplicích přednesl:
MUDr. Peter Laurinc
FNsP Žilina a Landesklinikum Baden-Modling, Rakousko