Jak předcházet DM1 aneb na sekundární a terciární prevenci záleží!

Vedle zvyšující se incidence se již méně hovoří o rostoucím podílu diabetické ketoacidózy u nově diagnostikovaných dětských diabetiků 1. typu. Významný vzestup byl pozorován zejména v covidových letech 2020–2021, jak vyplývá z mezinárodní multicentrické studie, které se účastnila i Česká republika (Birkebaek NH et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2022). Důležité je přitom zdůraznit, že anamnéza středně těžké až těžké diabetické ketoacidózy u dětí, zejména mladších 10 let, je spojena s dlouhodobými konsekvencemi – a to s nižším kognitivním skórem nebo menším růstem mozku (Aye T et al., Diabetes Care 2019).

Vliv hyperglykemie na reziduální funkce beta-buněk u DM1

Současný model patofyziologie DM1 vychází z Eisenbarthova schématu, kdy na počátku diabetogenního procesu má člověk se zvýšeným genetickým rizikem vzniku diabetu plný počet funkčních beta-buněk Langerhansových ostrůvků (0–1 autoprotilátka; primární prevence). Pokud je ale exponován nepříznivým spouštěcím faktorům z prostředí, dojde k nastartování autoimunitního procesu, jenž postupně vede k inzulinopenii, nárůstu glykemie a k rozvoji různých stadií DM1 – od stadia 1 s normoglykemií přes stadium 2 s dysglykemií (≥ 2 autoprotilátky, sekundární prevence) až po stadium 3 s hyperglykemií a klinickou manifestací (≥ 2 autoprotilátky; terciární prevence).

Pokud jde o terciární prevenci (tj. spadající do období, kdy už má pacient diagnózu diabetu, ale má ještě zhruba 20–30 % funkčních beta-buněk), letos byly v časopise JAMA publikovány poměrně překvapivé výsledky dvou randomizovaných klinických studií. Jedna z nich se zabývala vlivem těsné glykemické kontroly na funkci beta-buněk u nově diagnostikovaných dětských diabetiků (McVean J et al., JAMA 2023). Ukázalo se, že jedinci, kteří byli léčeni pomocí „real time“ kontinuální monitorace glukózy, měli sice horší kompenzaci oproti těm, kteří využívali hybridní uzavřený okruh, nicméně tato intenzivnější terapie nijak neovlivnila pokles sekrece pankreatického C-peptidu. Je proto zřejmé, že normoglykemie, respektive hyperglykemie, není tím hlavním parametrem, který rozhoduje o zachování reziduální funkce beta-buněk.

Jak verapamil ovlivňuje DM1?

Druhá studie naproti tomu poukázala na skutečnost, že u dětí či adolescentů s nově zjištěným DM1 bylo podávání verapamilu, blokátoru kalciového kanálu, oproti placebu asociováno s vyššími koncentracemi C-peptidu a se zachováním jeho sekrece (tedy i funkce beta-buněk) po 52 týdnech (Forlenza GP et al., JAMA 2023). Již dříve pak Xu G et al. (Nat Commun 2022) zveřejnili analýzu, ze které vyplynulo, že léčba verapamilem má na diabetiky 1. typu dlouhodobé pozitivní dopady, neboť mimo jiné vedla k redukci koncentrace chromograninu A (markeru destrukce beta-buněk), dávky inzulinu a nevedla ke změně hladiny C-peptidu. Jedním z důvodů může být fakt, že verapamil má příznivý efekt nejen na krevní tlak, ale také na imunitní funkce a snížení exprese různých prozánětlivých cytokinů působících na oxidativní stres, autoimunitní reakce, apoptózu beta-buněk apod. Ukazuje se například, že hladina interleukinu 21, cytokinu signalizujícího proinflamatorní stav, byla ve skupině léčené verapamilem srovnatelná jako u zdravých kontrol. To jsou výborná data a je otázkou k diskusi, jak s tímto významným poznatkem dále naložit.

V České republice aktuálně běží jediná klinická studie fáze III zaměřená na terciární prevenci u nově diagnostikovaných diabetiků 1. typu (DIAGNODE-3), která cílí na prodloužení životnosti i kapacity beta-buněk. Do projektu jsou zapojena i tři česká centra pro dětskou diabetologii (FN Motol, Nemocnice Jihlava, Krajská zdravotní – Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem) a dvě pro diabetologii dospělých (IKEM, Ústřední vojenská nemocnice Praha). Zařadit je možné děti starší 12 let a dospělé mladší 29 let, u nichž byl diabetes 1. typu diagnostikován v posledních 6 měsících, mají haplotyp HLA DR3-DQ2 a pozitivní protilátky proti GAD (karboxyláze kyseliny glutamové).

Nová léčba oddaluje nástup DM1

Z hlediska sekundární prevence spadající do období ještě před manifestací DM1 se „zprávou roku 2022“ stalo schválení teplizumabu americkým úřadem FDA. Tato humanizovaná anti-CD3 monoklonální protilátka, jež se neváže na Fc receptor, tak představuje první lék, který může oddálit nástup diabetu 1. typu. Teplizumab, jenž je indikován u osob starších 8 let ve stadiu 2 tohoto onemocnění, je podáván jednou denně v minimálně 30minutové infuzi, a to po dobu 14 po sobě jdoucích dnů.

Co se týká mechanismu účinku, teplizumab se váže na CD3 molekulu na povrchu T-lymfocytů, tím inhibuje aktivaci autoreaktivních T-buněk a zároveň zvyšuje aktivitu regulačních T-lymfocytů. Deplece a vyčerpání autoreaktivních T-buněk vyvolané teplizumabem mohou pomoci obnovit rovnováhu imunitního systému a zachovat funkčnost beta-buněk, tedy i produkci inzulinu, a v konečném důsledku zpomalit progresi DM1.

Pro koho je terapie teplizumabem vhodná?

Efektivita teplizumabu byla prokázána v randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii fáze II (Herold KC et al., N Engl J Med 2019). Zařazeni do ní byli prvostupňoví příbuzní diabetiků 1. typu, tedy vysoce riziková populace, kteří byli těsně před manifestací tohoto onemocnění (stadium 2) – měli již mírnou hyperglykemii (ale ještě nesplňovali diagnostická kritéria) a minimálně dvě pozitivní protilátky. Léčba teplizumabem ve 14denní kúře vedla oproti kontrolní skupině k významnému prodloužení mediánu doby do nástupu klinického stadia 3 diabetu, konkrétně o dva roky (48,4 vs. 24,4 měsíce; HR 0,41, p = 0,006). Zajímavé také je, že v prvním roce sledování došlo k manifestaci onemocnění pouze asi u 4 % pacientů v rameni s teplizumabem, zatímco v placebovém rameni to bylo u cca 40 %. Z práce Bogun MM et al. (Diabetes Care 2020), zase plyne, že dysglykemie v důsledku poklesu koncentrace C-peptidu se projeví přibližně 6 měsíců před diagnózou DM1, ať už jde o porušenou glukózovou toleranci, nebo o zvýšenou glykemii nalačno. Přesně v tomto diagnostickém okně je tudíž vhodné aplikovat terapii teplizumabem.

S ohledem na bezpečnost tohoto přípravku je třeba mít na paměti zejména tranzientní lymfopenii, která může být výrazná. Nicméně přibližně po třech týdnech od začátku aplikace teplizumabu dochází (bez jakýchkoli klinických konsekvencí) ke spontánnímu vzestupu počtu lymfocytů na úroveň srovnatelnou s hodnotami před léčbou. S ohledem na ostatní nežádoucí účinky je důležité zdůraznit, že nebyly pozorovány žádné oportunní infekce ani reaktivace viru Epsteina-Barrové.

Urychlí nová léčba populační screening DM1?

Zdá se tedy, že teplizumab má potenciál změnit (nejen) dětskou diabetologii. Důležité bude zaměřit se na subpopulaci jedinců, kteří ještě nemají DM1, ale už mají dysglykemii, a pokusit se u nich zpomalit progresi onemocnění právě pomocí teplizumabu. V následujících měsících lze patrně očekávat schválení tohoto léku i Evropskou lékovou agenturou (EMA). Aktuálně ve Spojených státech rovněž běží studie pro děti ve věku 2–8 let, takže by do budoucna mohl být teplizumab indikován i u nejmenších diabetiků. Velkou otázkou pak zůstává, zda bude teplizumab dostupný v České republice primárně pro stadium 2, nebo nejprve pro stadium 3, a zda tyto výsledky stačí pro zavedení populačního screeningu diabetu 1. typu.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které v dubnu 2023 na 59. diabetologických dnech v Luhačovicích přednesl: 
prof. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph.D.
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha