Ohlédnutí za novinkami z ADA 2019

Bez inzulinu se diabetolog v léčbě pacientů s diabetem 2. typu neobejde. Přirozená progrese onemocnění si totiž časem vyžádá kombinační léčbu, včetně inzulinoterapie, a v tom okamžiku lékař řeší dilema, jaký bazální inzulin je pro pacienta nejvhodnější. Jedním z hlavních výběrových kritérií je přitom otázka účinnosti a bezpečnosti, zejména riziko výskytu hypoglykemií. Mezi nejbezpečnější v tomto ohledu patří bazální inzulinová analoga 2. generace – inzulin glargin 300 U/ml (Gla-300) a inzulin degludek. Jejich základní přímé srovnání nabídla před časem studie BRIGHT, v San Franciscu na červnovém 79. výročním kongresu American Diabetes Association (ADA) byly představeny výsledky subanalýzy zaměřené na pacienty se zhoršenou renální funkcí (Haluzík M et al., ADA 2019).

Základní srovnání inzulinových analog 2. generace

Připomeňme, že studie BRIGHT byla multicentrickým, otevřeným, randomizovaným, non-inferiorním head-to-head klinickým zhodnocením, které srovnávalo Gla-300 a inzulin degludek u jedinců s nedostatečně kompenzovaným diabetem 2. typu, dosud neléčených inzulinem (Rosenstock J et al., Diabetes Care 2018). Zařazeno bylo 929 pacientů ve věku 18 let či starších, s minimálně ročním trváním diabetu, hodnotou glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) mezi 7,5–10,5 %, BMI 25–40 kg/m², léčených perorálními antidiabetiky ± agonisty GLP-1 ve stabilní dávce po dobu nejméně 3 měsíců. Randomizováni byli k podávání inzulinu glargin 300 U/ml (Gla-300) nebo inzulinu degludek 100 U/ml (IDeg-100) jednou denně, a to po dobu 24 týdnů. Již dříve bylo prokázáno, že terapie oběma léky poskytuje podobnou glykemickou kontrolu, neboť ve 24. týdnu byla zaznamenána průměrná změna HbA_1c oproti výchozím hodnotám o –1,64 % v rameni s Gla-300 a –1,59 % v rameni s IDeg-100. Srovnatelná byla také incidence potvrzené nebo těžké hypoglykemie, při léčbě Gla-300 však k těmto událostem došlo méně často, relativní riziko bylo o 14 %, resp. 19 %, nižší pro výskyt kdykoli během dne (24 hodin), resp. v noci.

Rozdíly v účinnosti dle renálních parametrů

Recentně byly na ADA 2019 prezentovány výsledky subanalýzy zaměřené na jednotlivé výchozí charakteristiky. Ukázalo se, že účinnost a bezpečnost Gla-300 vs. IDeg-100 nebyly ovlivněny věkem (≥ 65 let), pohlavím, BMI (< 30; 30–35; ≥ 35 kg/m²) ani délkou trvání diabetu (≥ 10 let). Významná heterogenita léčebného účinku byla ale patrna při sledování renálních parametrů – odhadované glomerulární filtrace (eGFR). Ve skupině s Gla-300 mělo dobrou eGFR (≥ 90 ml/min/1,73 m²) 53 % jedinců, mírně sníženou (60–90 ml/min/1,73 m²) 37 % a sníženou (< 60 ml/min/1,73 m²) 10 %; ve skupině s IDeg-100 pak 48 %, resp. 42 %, resp. 11 %. Autoři zjistili, že v podskupinách pacientů s normální funkcí ledvin nebyl pozorován de facto žádný rozdíl v ovlivnění HbA_1c (–1,57 % vs. –1,67 %) a s mírně sníženou funkcí byl rozdíl nesignifikantní (–1,72 % vs. –1,58 %). Naproti tomu v případě nemocných se zhoršenou renální funkcí, tedy s eGFR pod 60 ml/min/1,73 m², došlo k statisticky významně většímu poklesu HbA_1c při léčbě Gla-300 v porovnání s IDeg-100, konkrétně o –1,72 % vs. –1,30 %, což ukazuje na odlišné působení obou přípravků právě u nejrizikovějších diabetiků. Obdobné trendy byly pozorovány i při osmibodovém selfmonitoringu glukózy během 24 hodin.

Důležité je, že výraznější účinek na kompenzaci glukózy u nemocných s renální insuficiencí nebyl vyvážen větším počtem hypoglykemií. Další analýzy odhalily nižší výskyt potvrzených hypoglykemií u pacientů s normální funkcí ledvin léčených Gla-300.

Co přinesla studie CAROLINA?

Rosenstock J et al. pak na ADA 2019 prezentovali data multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studie CAROLINA, jejímž cílem bylo porovnat kardiovaskulární (KV) bezpečnost inhibitoru DPP-4 linagliptinu s aktivním komparátorem glimepiridem. Zařazeno bylo více než 6 000 nemocných s diabetem 2. typu a se zvýšeným KV rizikem nebo po již prodělané KV příhodě, s mediánem sledování déle než 6 let. Z výsledků vyplynulo, že z hlediska primárního kompozitního ukazatele, zahrnujícího KV úmrtí, nefatální IM a nefatální CMP, nebyl zaznamenán žádný statisticky významný rozdíl – v rameni s linagliptinem byl výskyt 11,8 %, s glimepiridem pak 12 %. Prokázáno také bylo, že linagliptin měl obdobný celkový efekt na HbA_1c jako glimepirid, avšak výrazně, takřka čtyřnásobně snižoval riziko vzniku hypoglykemií a vedl k mírné redukci hmotnosti. Studie potvrdila KV bezpečnost obou léků, je tudíž na zvážení FDA, zda má být v SPC glimepiridu i nadále uvedeno varování před zvýšenou KV mortalitou.

Hodnocení KV bezpečnosti dulaglutidu

Netrpělivě očekávány byly také výsledky multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie REWIND, jež byla zaměřena na prokázání KV bezpečnosti agonisty GLP-1 dulaglutidu (Gerstein HC et al., ADA 2019). Zahrnuto bylo 9 901 pacientů s diabetem 2. typu a KV rizikem, přičemž přibližně třetina z nich měla KV onemocnění. Medián doby sledování činil 5,4 roku. Co se týče primárního kompozitního endpointu, tedy KV mortality, nefatálního IM a nefatální CMP, u nemocných léčených dulaglutidem došlo k jeho signifikantní redukci, konkrétně o 12 %, v porovnání s placebem. Nejvýznamnější efekt této terapie byl přitom zaznamenán v případě nefatálních CMP. Výsledky tak potvrdily, že dulaglutid je KV bezpečný, současně bylo dosaženo superiority ve smyslu nižšího výskytu sledovaných KV příhod. V aktivním rameni byly oproti placebu dále pozorovány výrazný pokles HbA_1c (o 0,61 %), snížení hmotnosti a statisticky signifikantní redukce renálního kompozitního ukazatele, s největším vlivem na nově vzniklou makroalbuminurii.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XIX. celostátním diabetologickém sympoziu 2019 v Průhonicích přednesl:
doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D.
III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze