Antikoagulace pomocí DOACs u polymorbidních pacientů

Přímá perorální antikoagulancia (DOACs) jsou schválena v sekundární prevenci cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů s fibrilací síní (FS) a evropskými guidelines z roku 2016 jsou po splnění příslušných kritérií doporučena jako léčba první volby. Nad tím, jak postupovat při jejich použití u polymorbidních pacientů, se zamýšlí prof. MUDr. Richard Češka, CSc., FACP, FEFIM, z Centra preventivní kardiologie III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Na co by měl dbát internista a na co kardiolog? A jsou pro tyto pacienty k dispozici data z klinických studií? Příznivá?

„Nechť léčíme pacienty s FS v interní či kardiologické ambulanci, málokdy nemívají i jiná přidružená onemocnění,“ zahajuje svou přednášku R. Češka a podotýká: „Je známo, že nemocní s FS jsou vystaveni až 2× vyššímu riziku úmrtí, že FS bez ohledu na typ způsobuje asi každou pátou CMP, že je častým důvodem i komplikací hospitalizace a často snižuje funkci levé komory a povětšinou také kvalitu života.“ Trpívají jí lidé s hypertenzí, chlopenními vadami, kardiomyopatií, symptomatickým srdečním selháním i ischemickou chorobou srdeční (ICHS). O nemocné s FS pečují zhruba ve stejné míře internisté, kardiologové i všeobecní lékaři. Ti všichni by měli pátrat i po asymptomatické FS, a to nejen u výkonnostních sportovců, kofeinistů, konzumentů alkoholu a rekreačních drog, nýbrž především u osob s jinými než kardiálními obtížemi – u nemocných s tyreotoxikózou, spánkovou apnoe, centrální obezitou, metabolickým syndromem, diabetem apod.

Polymorbidita – věc běžná

Velmi často se přitom jedná o osoby vyššího věku, s renálním postižením a dalšími komorbiditami (Annoni G, Mazzola P, J Geriatr Cardiol 2016;13:226–232), i o pacienty fragilní (Cesari M et al., Geriatr Med 2017;33:293–303) a také nemocné vystavené polypragmazii (Jaspers Focks J et al., BMJ 2016;353:i2868). Některá přímá antikoagulancia prokázala oproti antagonistům vitaminu K (VKA) statisticky i klinicky významně lepší účinnost a bezpečnost (např. Granger CB et al., N Engl J Med 2011;365:981–992). Jak však efektivně a především bezpečně antikoagulovat uvedené polymorbidní nemocné?

Širokou škálu polymorbidních pacientů zahrnovaly subanalýzy registrační studie ARISTOTLE s apixabanem (např. Hohnloser SH et al., Eur Heart J 2012; e-published August 29, doi:10.1093/eurheartj/ehs274), přičemž ukázaly lepší účinnost i bezpečnost tohoto DOAC i u subjektů s různým stupněm renální insuficience, co se týká mortality, výskytu závažných krvácení i výskytu CMP či systémových embolizací (SE). R. Češka uvádí i aktuální informaci o této problematice: „Nyní probíhá i klinické hodnocení RENAL-AF na americkém kontinentu, které porovnává antikoagulaci apixabanem vs. warfarinem u hemodialyzovaných pacientů,“ a odkazuje kolegy na internetový zdroj https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02942407 s poznámkou: „Výhodou apixabanu je v této souvislosti fakt, že toto přímé antikoagulans je z těla vylučováno ledvinami jen z cca 30 %, a je možné jej tedy s výhodou využít právě u nemocných s kompromitovanou renální funkcí.“

A momentálně realizovaná studie AXADIA v Evropě navíc přinese i srovnání antikoagulace apixabanem a warfarinem u pacientů s FS a chronicky dialyzovaným selháním ledvin (end-stage renal disease) – viz https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02933697.

Co se pacientů s FS a ICHS v anamnéze týká, na základě analýzy této subpopulace ve studii ARISTOTLE bylo řečeno, že „apixaban by pro tyto osoby mohl být lepší volbou než warfarin“ (Bahit MC et al., IJC 2013) – i u nich totiž ve větší míře zabraňoval vzniku CMP, systémových embolizací a úmrtí (a vyvolával méně krvácení) než srovnávaný VKA. Ukázalo se také, že účinnost i bezpečnost apixabanu byla zachována též u pacientů s hypertenzí (Rao P et al., J Am Heart Assoc 2015) – během studie ARISTOTLE byly vysoké hodnoty krevního tlaku u pacientů nezávisle asociovány s podstatně vyšším rizikem CMP a systémových embolizací. „Snižování krevního tlaku přitom je u pacientů s FS důležitou strategií ve snižování rizika CMP,“ připomíná přednášející fakt významný pro všechny přítomné kardiology i internisty.

Komedikace – věc logická

„Kardiologicky nemocnému člověku mohou logicky v těle cirkulovat mnohé léčivé látky (a jejich metabolity) – trpí-li hypertenzí, může užívat kombinace antihypertenziv, je-li diabetik, tak i metformin (a gliptiny), popřípadě také inhibitory protonové pumpy ke korekci dyspepsie a pravděpodobně i statiny, ezetimib, fibrát či další hypolipidemika (a nesteroidní antiflogistika při bolestech kloubů). A to nehovoříme o lécích na komplikující srdeční selhání,“ popisuje všem známý běžný stav R. Češka.

Již v době studie ARISTOTLE bylo známo, že polypragmazie je u osob s FS velkým problémem – více než 76 % hodnocených subjektů užívalo více než 6 léků! Četnost komorbidit se i u antikoagulovaných osob zvyšuje se vzrůstajícím počtem souběžné medikace a také mortalita, riziko CMP a závažné krvácení jsou s rostoucím počtem léků častější. Nicméně apixaban se ukázal být účinnější než warfarin i bez ohledu na počet užívaných léků (a to i u nemocných s ≥ 9 podávanými léčivy). Výsledky celkové mortality byly také příznivější. Přestože četnost závažného krvácení byla u pacientů léčených apixabanem ve srovnání s warfarinem trvale nižší, riziko krvácení se zvyšujícím se počtem užívaných léků vzrostlo (Jaspers Focks J et al., BMJ 2016).

Věk je rizikový faktor!

Na vzniku FS se spolupodílí celá řada faktorů, nejsilnějším samostatným prediktorem je však věk pacienta – riziko (hazard ratio) vzrůstá mezi padesátníky a osmdesátníky téměř 10× (Kirchhof P et al., Eur Heart J 2016;37:2893–2962). Ještě podstatnější však je, že starší pacienti s FS mají vyšší riziko CMP, přesto jim však perorální antikoagulace doposud není předepisována tak často, jak je třeba. Dle registru GARFIELD je ve skutečnosti podávána méně než 60 % pacientů indikovaných k tomuto typu terapie! Nejčastějšími důvody pro její zamítnutí jsou: vysoké riziko pádů, kognitivní poruchy, non-compliance a obava z krvácení. V ČR dle dat Všeobecné zdravotní pojišťovny z roku 2015 paradoxně velký podíl osob s diagnózou I48 není léčen nijak nebo jen kyselinou acetylsalicylovou (ASA), a to i pacienti ve vyšším věku! Subanalýzy DOACs přitom prokázaly jejich zachovanou účinnost i bezpečnost také u starších nemocných (např. Halvorsen S et al., Eur Heart J 2014;35:1864–1872; Ng KH et al., Age Ageing 2016;45:73–77; Kato ET et al., J Am Heart Assoc 2016;5:e003432; Eikelboom JW et al., Circulation 2011;123:2363–2372; Halperin JL et al., Circulation 2014;130:138–146).

Nezanedbatelným aspektem při zvažování antikoagulace osob s FS je i jejich fragilita – nová konsenzuální klasifikace léčiv FORTA (Fit fOR The Aged) přitom uvádí ve třídě A jako „velmi prospěšný“ právě apixaban (nepostradatelný lék, jednoznačný přínos z hlediska poměru účinnost/bezpečnost u starších pacientů pro danou indikaci, potvrzen ve větších klinických studiích).

„I tento fakt by dozajista mohl podpořit širší využívání těchto moderních léčiv v běžné internistické a kardiologické praxi, jak je záhodno dle platných doporučení,“ doufá R. Češka.

Dle EHRA Guide je přitom třeba pacienty s FS léčit následovně:

• minimalizovat riziko krvácení úpravou modifikovatelných rizikových faktorů krvácení (adekvátně kontrolovat krevní tlak, vážit kombinace s protidestičkovými léky, …),
• pravidelně kontrolovat renální funkce na základě eGFR (ad hoc kontrolovat při změně medikace či klinického stavu),
• pečlivě zvažovat výběr příslušného DOAC s vhodným profilem účinnosti a bezpečnosti u fragilních nemocných (ve vyšším věku, s ICHS, s horší renální funkcí, s četnou medikací, …),
• kontrolovat a optimalizovat adherenci pacienta k léčbě.

(Kirchhof P et al., Eur Heart J 2016;37:2893–2962; Heidbuchel H et al., Europace 2015;17:1467–1507; Hobbs FR et al., Eur J Prev Cardiol 201623:460–473)

(red)