DOACs: nahradí data z reálné praxe randomizované studie?

Je známým faktem, že retrospektivní výzkumy realizované na podkladě dat z reálné praxe (RWD) jsou významným zdrojem informací o účinnosti i bezpečnosti léčiv uvedených do praxe. Jejich limitacemi je samozřejmě riziko určitého zkreslení získaných výsledků, méně konzistentní údaje o podrobných parametrech sledované populace i slabší homogenita pacientských skupin. Rozhodně však vědcům i odborníkům v terénu napomáhají při ověřování účinků léků v rámci dlouhodobější léčby i v zodpovídání otázek, které nezodpověděly klinické studie. Randomizované studie samozřejmě v medicíně doposud zůstávají zásadní součástí rozvoje mj. farmakoterapie. Pro získání relevantních údajů a jejich správnou interpretaci je klíčová zvolená metodika výzkumu a analýz, jakož i volba zdrojů dat a správné sestavování kohort subjektů. Informace o současném vývoji těchto vědních disciplín na letošním kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) v Paříži zazněly i na podkladě čerstvých dat o léčbě žilního tromboembolismu přímými perorálními antikoagulancii (DOACs).

Výsledky klinických studií fáze III s jednotlivými DOACs (AMPLIFY s apixabanem, EINSTEIN-DVT s rivaroxabanem, RE-COVER s dabigatranem a Hokusai-VTE s edoxabanem) prokázaly non-inferioritu jejich účinku vůči standardní léčbě (nízkomolekulárním heparinům LMWH/antagonistům vitaminu K (VKA)) i při léčbě a prevenci rekurence akutního žilního tromboembolismu (VTE) – VTE nebo úmrtí spojeného s VTE. Již jejich metaanalýza (Kakkos et al., Eur J Vasc Endovasc Surg. 2014) zjistila u sDOACs jako skupiny oproti VKA i lepší bezpečnost, a sice hlavně u parametru závažného krvácení (téměř o 40 %), což je spolu s lepším čistým klinickým benefitem činí více než vhodnými léčebnými prostředky i pro nemocné s VTE.

Jsou u DOACs závěry randomizovaných studií podpořeny závěry analýz dat z reálné klinické praxe?

Odpověď na tuto otázku je odbornou obcí jistě netrpělivě očekávána, nicméně pozastavme se ještě chvíli u výhod (a nevýhod) jednotlivých typů uvedených výzkumů. Výhodou analýz RWD je nižší cena provedení oproti randomizovaným klinickým hodnocením (RCT), možnost sledování účinků léčiv i jejich bezpečnosti v delším časovém horizontu, popř. na subpopulacích nezahrnutých do RCT a v neposlední řadě i širší záběr výsledných výstupů.

Jelikož přímá head-to-head srovnání jednotlivých DOACs doposud nejsou k dispozici, o účinnosti a bezpečnosti těchto léčiv prozatím vypovídají právě analýzy dat z reálné praxe. Jedna souhrnná metaanalýza těchto typů výzkumů byla koneckonců zveřejněna i těsně před konáním letošního pařížského kongresu (Aryal MR et al., Blood Adv 2019) – jednalo se o farmakoepidemiologický rozbor výsledků monocentrických a multicentrických studií z USA a Evropy, srovnávající léčbu VTE dvěma nejčastěji používanými DOACs (apixabanem a rivaroxabanem). Tento rozbor nezjistil prakticky žádný rozdíl v jejich účinnosti, ale u apixabanu bylo zaznamenáno 27% snížení relativního rizika bezpečnostního parametru – klinicky relevantního závažného krvácení a u klinicky relevantního nezávažného (CRNM) krvácení – které je častější a terapeuticky stejně nákladnou komplikací – dokonce snížení o 41 %.

Neboli odpověď na titulní otázku je: Ano, studie jsou podpořeny klinickou praxí.

Regulátoři by zaplesali

Analýzy typu RWD se provádějí na základě velkých pacientských databází a též regulační úřady by velmi stály o to, aby tyto analýzy dokázaly pokud možno nahradit drahé a úzce zaměřené RCT. Pochopitelně jen pokud by jejich průkaznost byla dostatečná a konkurenceschopná. Metodiky se stále vyvíjejí, doposud však analýzy RWD pouze doplňují závěry získané během RCT a výsledky není možné využít samostatně. Hlavním nebezpečím u nich zůstávají především stále ještě hrozící chyby při kódování a zkreslení výsledků vlivem chybějících a nekonzistentních údajů o subjektech. I přes adjustaci dat určitý šum nadále zůstává a s klesající specificitou klesá i síla průkazu účinku. Problematicky se u takto zjištěných proměnných prokazuje i kauzalita jevů. Přesto pokusy o provedení exaktních, reprodukovatelných a průkazných studií typu RWD existují a jejich vznik podporují i odborné společnosti.

RWD o DOACs u VTE

Dostatečně rozsáhlý (n = 35 756) a dobře koncipovaný retrospektivní výzkum RWD s údaji o účinnosti a bezpečnosti ambulantní léčby akutního VTE apixabanem vs. warfarinem (spárovaných pomocí propensity skóre) provedli v USA Weycker D et al. (Thromb Haemost 2018), přičemž v obou ramenech bylo dosaženo vysoké homogenity subjektů, co se týká jejich pohlaví, věku, diagnózy, zastoupení provokované/neprovokované VTE i dalších parametrů. I díky tak precizně zpracované metodice a „pseudorandomizaci“ pacientských dat se autorům podařilo konzistentně se přiblížit výsledkům randomizovaných studií u osob léčených apixabanem (RCT n = 2 691 vs. RWD n = 17 878). Z těchto dat RWD (pocházejících ze 4 databází soukromých zdravotních pojišťoven v USA) bylo zjištěno signifikantní snížení výskytu rekurentní VTE o 20 %, závažných krvácení o 25 % a snížení klinicky relevantních nezávažných krvácení o 23 %.

Z randomizovaných studií i RWD výzkumů tedy aktuálně vyplývá, že DOACs jsou účinnou a bezpečnější alternativou ke standardní terapiii i u VTE.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na kongresu Evropské kardiologické společnosti (ESC) 2019 v Paříži přednesl:
Dr. Alexander Thomas Cohen, MBBS, MSc, FRACP, FESC
King’s College London GKT School of Medical Education, Velká Británie

Poznámka: v prostředí úhradových podmínek České republiky lze DOACs v indikaci VTE využít jako léčiva první volby, tedy bez nutného předléčení VKA (jako je tomu v prevenci cévních mozkových příhod a systémových embolií u pacientů s fibrilací síní).