Slovenský příspěvek k výzkumu interakcí DOACs

Přímá orální antikoagulancia (DOACs) patří v současné době k vysoce preferované skupině léčiv, využívané pro terapii celé plejády kardiologických obtíží. Evropská kardiologická společnost (ESC) je ve svých doporučeních uvádí jako léky první volby při léčbě pacientů s fibrilacemi síní, a jednoznačně v tomto případě upřednostňuje jejich využití před warfarinem. Dlouhodobá antikoagulační léčba u pacienta zvyšuje riziko vzniku náhlého gastrointestinálního krvácení, proto je tato skupina léčiv rovněž často předepisována v kombinaci s inhibitory protonové pumpy. Výsledky nedávných farmakokinetických studií však upozornily na možnost vzniku vzájemné interakce mezi protonovými inhibitory a podávanými DOACs, a to zejména kvůli značně podobné cestě jejich metabolizace. (Chan EW et al., Gastroenterology 2015)

K interakcím mezi těmito typy léčiv může docházet na několika úrovních lidského metabolismu. Provedené studie poukazují na rizika kyselého žaludečního prostředí. V tomto případě jde zejména o dabigatran, který se při pH vyšším než 4 hůře rozpouští a zvyšuje tak riziko výskytu nežádoucí interakce. Dalšími lokacemi metabolismu, které jsou z pohledu vzájemného spolupůsobení přímých orálních antikoagulancií (DOACs) a inhibitorů protonové pumpy (IPP) potenciálně rizikové, je úroveň cytochromu P450 a intestinální efluxní transportér P-glykoprotein, pro který představují DOACs substrát, zatímco IPP působí jako jeho inhibitory.

Interakce skupinová, či individuální?

Pro zachování maximální bezpečnosti pacientů při užívání kombinované léčby DOACs a IPP byla nezbytná realizace prospektivní studie, jíž se zhostil slovenský kolektiv (Bolek T et al., Semin Thromb Hemost 2019), u nemocných s fibrilací síní, léčených dabigatranem, a současné porovnání vlivu IPP na aktivitu tohoto léčivého přípravku. Užitím inhibitorů bylo prokázáno evidentní snížení bazální stejně jako maximální koncentrace dabigatranu. Tento cílený výzkum se rovněž věnoval palčivé otázce, zda jde o skupinový efekt IPP na koncentrace dabigatranu, nebo o pouhou nelékovou interakci v rámci jedné skupiny. V průběhu dalších výzkumů byl porovnáván slabý inhibiční účinek pantoprazolu na cytochrom P450 se silným účinkem omeprazolu. Účinek těchto inhibitorů byl následně vztažen na pacienty s fibrilací síní, léčené dabigatranem. Bylo prokázáno, že při kombinované léčbě slabým i silným inhibitorem cytochromu P450 došlo k signifikantnímu snížení bazální stejně jako maximální koncentrace, v porovnání s pacienty bez IPP. Oproti tomu u pacientů, léčených samostatně pantoprazolem či omeprazolem, nebyl v bazálních ani maximálních koncentracích dabigatranu identifikován žádný zásadní rozdíl.

Totální gastrektomie není nezbytná, stačí změnit terapii

Velmi zajímavou součástí prováděného výzkumu bylo studium koncentrací dabigatranu u pacienta po provedené totální gastrektomii, u kterého byla vyloučena interakce podávaného léku s kyselým žaludečním pH. Tento konkrétní pacient byl léčen dlouhodobě z indikace prevence cévní mozkové příhody při fibrilaci síní. Po změření bazální i maximální anti-Xa aktivity došlo k odhalení velmi nízké koncentrace dabigatranu pro obě varianty.

S přihlédnutím k údajům ze subanalýzy studie RE-LY, které poukazují na signifikantní zvýšení rizika vzniku cévní mozkové příhody u pacientů s bazálními koncentracemi dabigatranu nižšími než 30 ng/ml, zde bylo rozhodnuto o změně terapie na apixaban. Následné vyhodnocení anti-Xa aktivity apixabanu po 5 dnech od změny farmakoterapie přineslo pozitivní zjištění ve formě dosažení optimální terapeutické koncentrace apixabanu.

Řada hypotéz, málo poznatků

Další z prospektivních pilotních studií s observačním designem se věnovala přímému vlivu protonové pumpy na anti-Xa aktivitu xabanů, konkrétně rivaroxabanu a apixabanu, u nemocných s fibrilací síní. V rámci této studie nebyl prokázán evidentní rozdíl mezi bazální ani maximální koncentrací apixabanu a rivaroxabanu u pacientů léčených inhibitory protonové pumpy i bez nich.

Klinická relevance vzájemných interakcí mezi dabigatranem a inhibitory protonové pumpy nebyla dosud spolehlivě objasněna. Hypotetickou otázkou zůstává, může-li tato interakce zvýšit riziko vzniku ischemických příhod vlivem poklesu anti-Xa aktivity dabigatranu, nebo zda může být naopak přínosem ve smyslu snížení rizika krvácivých příhod u těchto pacientů.

Částečnou odpověď přinesla studie amerických autorů, publikovaná v roce 2018 (Ray WA et al., JAMA 2018). Ta prokázala, že u pacientů, léčených současně dabigatranem a IPP, bylo možné prokázat signifikantně nižší výskyt krvácivých komplikací, než jak tomu bylo u nemocných bez použití inhibitoru. Je tedy pravděpodobné, nikoli však definitivně potvrzené, že léčba IPP může ovlivňovat koncentrace dabigatranu u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.

I přes řadu limitací slovenské studie, jakými jsou například prospektivní design nebo malý vzorek pacientů, obdržela jedna z prací cenu Eberharda F. Mammena v odborném časopise Thrombosis and Haemostasis.

Kombinace pro klinickou praxi?

Na základě pozorování a aktuálních výsledků provedených studií není stále možné jednoznačně určit, který z přípravků je pro prevenci vzniku embolie v důsledku fibrilace síní tím nejlepším. Během výzkumu nedošlo u rivaroxabanu a apixabanu ke změně koncentrací anti-Xa, což může být výhodou i nevýhodou v případě dabigatranu. Jako zcela nezbytná se jeví realizace dalších studií, cíleně zaměřených na výskyt ischemických příhod při léčbě pacientů s IPP a dabigatranem, v porovnání s léčbou bez použití IPP. Jednou z variant je rovněž sledování anti-Xa aktivity u pacientů, u nichž je vyšší potenciální riziko interakce těchto lékových skupin.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXVI. kongresu České internistické společnosti 2019 v Praze přednesl:
MUDr. Tomáš Bolek
I. interná klinika, Jesseniova lekárska fakulta UK v Martine, Slovensko