Tromboembolie u onkologických pacientů – evoluce v terapii probíhá

Incidence tromboembolické nemoci (TEN) je u onkologických pacientů 6× vyšší než u osob bez malignit – během zhoubného onemocnění vznikne u 15 % z nich, přičemž tromboembolie výrazně zhoršuje prognózu nemocného (Vedovati MC et al., Thromb Thrombolysis 2019). Antikoagulační léčba je tedy v těchto případech nutná a důležitá, avšak u warfarinu docházelo k recidivě TEN až u 21 % onkologicky nemocných a až u 13 % se objevovalo závažné krvácení (Palareti G et al., Thromb Haemost 2000; Prandoni P et al., Blood 2002; Hutten PA et al., J Clin Oncol 2000). I laboratorní monitorace hladin warfarinu je obtížná a také antikoagulační odpověď těchto pacientů na warfarin bývá nepředvídatelná, a to z důvodu možné existence lékových interakcí, dysfunkce jater u těchto osob a též pro jejich malnutrici (trpí často průjmy a neméně často zvracejí). Podstupují také mnohdy i invazivní výkony a nezřídka trpí též závažnými infekcemi, warfarinizace se tedy často přerušuje – a to nemluvě o časté trombocytopenii, která je nezřídka i indukována chemoterapií (Rodrigues CA et al., J Thromb Thrombolysis 2010). Jak uvádí Kirwan CC et al. (Clin Appl Thromb Hemost 2015), na základě provedené prospektivní kohortové studie u 134 pacientek podstupujících chemoterapii pro karcinom prsu, venózní tromboembolická nemoc (VTE) může být u osob s takto léčenými malignitami vyvolána apoptózou indukovanou chemoterapií, která podporuje hyperkoagulační stav, nezdá se však, že by primárním faktorem pro vznik této VTE byla i aktivace buněk vaskulárního endotelu (VECA – vascular endothelial cell antigen).

Další studie? Přelomová studie!

Zásadní studií, zabývající se problematikou TEN u onkologických pacientů, bylo klinické hodnocení CLOT (Lee AYY et al., N Engl J Med 2003), v němž se jako v první velké studii prokázalo, že dalteparin (nízkomolekulární heparin – LMWH) je v iniciální (ale i následné) 6měsíční léčbě tromobembolie těchto nemocných účinnější než klasická terapie (warfarinem), aniž by přitom zvyšoval riziko závažného krvácení nebo mortalitu. Podávání LMWH má své výhody – u většiny pacientů se nevyžadují časté laboratorní kontroly, je možné krátkodobé přerušení léčby v případě potřeby, heparin nevykazuje zásadnější interakce a umožňuje i dobrou titraci dávek. Nevýhodou je však jistý diskomfort na straně pacienta (spojený s podáváním subkutánních injekcí) a rizikem je i možnost vzniku alergické reakce či heparinem indukované trombocytopenie, popřípadě osteopenie (či osteoporózy). Až pětina onkologických pacientů heparin pro nežádoucí účinky vynechá (van der Wall SJ et al., J Thromb Haemost 2017).

Něco modernějšího byste tam neměli?

Od roku 2003 se i do léčby pacientů postižených maligním onemocněním dostávají přímá perorální antikoagulancia (NOACs), nicméně do jejich registračních studií byl zařazen jen menší podíl těchto nemocných (3–9 %). Prvním větším klinickým hodnocením, srovnávajícím dosavadní zlatý standard pro antikoagulaci onkologicky nemocných (LMWH) s využitím NOACs, byla mezinárodní randomizovaná otevřená studie HOKUSAI VTE Cancer (n = 1 046) s 6–12 měsíců podávaným edoxabanem (Raskob GE et al., N Engl J Med 2018) – prokázala u něj non-inferioritu, co se týká výskytu recidiv TEN a závažného krvácení, i když byl u tohoto NOAC zaznamenán vyšší výskyt krvácení z horních partií gastrointestinálních traktu (GIT) u nemocných s nádory v GIT. Další studie s NOAC (ADAM VTE) srovnávala 6měsíční léčbu apixabanem a dalteparinem – zařadila i onkologické pacienty s trombózami v méně obvyklých lokalizacích a byla zaměřena především na bezpečnostní parametry – výskyt krvácení. Ten byl velmi nízký (nehodnotitelný rozdíl poměru rizika mezi větvemi pro závažné krvácení), zatímco k recidivě TEN docházelo statisticky významně méně po apixabanu (McBane RD et al., J Thromb Haemost 2019).

Och, toť mistrovské dílo!

Poslední velkou klinickou studií zařazující pacienty s malignitou a proximální hlubokou žilní trombózou (DVT) a/nebo plicní embolií (PE) byla mezinárodní, randomizovaná, otevřená a zaslepená studie CARAVAGGIO (Agnelli G et al., N Engl J Med 2020). Její výsledky byly prezentovány hlavním investigátorem v sekci Late Breaking Clinical Trials na kongresu American College of Cardiology (ACC) 2020, který byl z důvodu tehdy propukající pandemie COVID‑19 organizován digitálně. Studie hodnotila výskyt objektivně potvrzené rekurence proximální DVT/PE ve větvích s apixabanem a dalteparinem a výskyt závažného krvácení (bezpečnostní endpoint). Subjekty (n = 1 170) byly randomizovány buď k léčbě apixabanem v dávce 10 mg 2× denně po dobu prvního týdne a následně v dávce 5 mg 2× denně, nebo k léčbě dalteparinem subkutánně v dávce 200 IU/kg 1× denně po dobu jednoho měsíce a následně 150 IU/kg též 1× denně (a to po dobu 6 měsíců s 30denním následným sledováním). Jak uvedl G. Agnelli: „Přes 90 procent nemocných trpělo solidními tumory, přičemž dominoval kolorektální karcinom a karcinom plic a prsu. Do studie CARAVAGGIO byli zařazeni pacienti s aktivní malignitou nebo s rekurencí lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění.“

Výsledky prokázaly non‑inferioritu apixabanu vůči dalteparinu – ve větvi léčené apixabanem se rekurence VTE vyskytla u 5,6 % pacientů a u 7,9 % pacientů léčených dalteparinem. Riziko výskytu závažného krvácení bylo ve skupině léčené apixabanem i dalteparinem srovnatelné (3,8 % vs. 4,0 %; p = 0,60), a to včetně závažného krvácení do GIT (11 vs. 10 případů). Byla zaznamenána srovnatelná mortalita v obou skupinách (23,4 % pro apixaban vs. 26,4 % pro dalteparin). Apixaban tak potvrdil svou pověst NOAC s nízkým výskytem hemoragií v GIT a odborná veřejnost na kongresu též kvitovala to, že výskyt krvácení byl ve studii nižší než v jiných dosud publikovaných studiích s NOACs.

Výzvy však zůstávají

Při léčbě TEN pomocí NOACs je nicméně možné se u pacientů s maligním onemocněním setkat s komplikacemi perorálního příjmu potravy (z důvodu ztráty chuti k jídlu, nauzey, zvracení či mukozitidy), renální insuficiencí, trombocytopenií i interakcemi s protinádorovou léčbou. Přesto se stávají u TEN asociované s malignitou lékem volby – při jejich používání je však nutné dbát na individualizaci terapie, pacienta o léčbě dobře poučit a zapojit jej do rozhodování o ní. A také pečlivě vyhodnocovat riziko možného krvácení a riziko interakcí s jinou indikovanou léčbou. Každopádně i zásluhou studie CARAVAGGIO jsou nyní léčebné možnosti lékařů pečujících o nemocné s CAT širší – apixaban v ní byl shledán non-inferiorním vůči dalteparinu a při jeho podávání nedošlo ani k nárůstu závažných krvácení (a to ani u pacientů s nádory GIT).

Redakčně zpracováno ze sdělení, které během virtuálního XXVII. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP přednesla:
doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D.
II. interní klinika LF UK a FN Plzeň

s využitím záznamů z kongresu ACC 2020 a materiálů publikovaných na portálu PubMed.gov (DOI: 10.1177/1076029615575071)