Co očekávat od terapie RRMM pomocí kombinací přípravků různých skupin? (dokončení)

V terapii relabujícího/refrakterního mnohočetného myelomu (RRMM) se využívá několika skupin léčivých přípravků, s odlišnými mechanismy účinku. V poslední době bylo dosaženo zásadního zlepšení výsledků, výběr správného léku, resp. jejich kombinace v případě relapsu, však není jednoduchý.

Profesor Gordon Cook ze St. James’s Institute of Oncology (Leeds, Velká Británie) publikoval v Critical Reviews in Oncology/Hematology podrobný přehled mechanismů účinku, efektivity a bezpečnostních profilů přípravků z každé lékové skupiny a terapeutických režimů, které je kombinují. Zde je dokončení našeho předchozího materiálu:

Imunomodulační látky a monoklonální protilátky

Preklinické evidence potvrzují, že lenalidomid zlepšuje antimyelomovou aktivitu elotuzumabu a daratumumabu (van de Donk et al., 2016), a poslední klinické studie použití této kombinace u RRMM pacientů podporují. Ve studii fáze III ELOQUENT-2 prodloužilo přidání elotuzumabu k lenalidomidu s dexametazonem PFS oproti samotnému lenalidomidu s dexametazonem (19,4 měsíce vs. 14,9 měsíce; p = 0,001) (Lonial et al., 2015). Lymfocytopenie stupně 3–4 se častěji objevila u pacientů s elotuzumabem než u pacientů v kontrolní skupině (77 % vs. 74 %). Reakce na infuzi ve stupni 1–2 se vyskytla u desetiny pacientů s elotuzumabem (Lonial et al., 2015).

Studie fáze III POLLUX potvrdila, že přidání daratumumabu k lenalidomidu s dexametazonem výrazně prodloužilo PFS (nedosaženo [NR] vs. 18,4 měsíce; HR, 0,37; p < 0,001) (Dimopoulos et al., 2016). Nežádoucími účinky stupně 3–4 v obou skupinách byly neutropenie, trombocytopenie a anemie. Reakce na infuzi ve stupni 1–2 se objevila u 48 % pacientů ve skupině s daratumumabem (Dimopoulos et al., 2016). Incidence a závažnost reakcí na infuzi lze redukovat preinfuzním profylaktickým podáním dexametazonu, antihistaminik a acetaminofenu (van de Donk et al., 2016).

Inhibitory proteazomu a monoklonální protilátky

Synergický efekt těchto dvou skupin byl potvrzen ve studii fáze III CASTOR, srovnávající daratumumab plus bortezomib s dexametazonem oproti bortezomibu a dexametazonu. V prespecifikované interim analýze vedla léčba daratumumabem ve srovnání s kombinací bortezomib s dexametazonem k zásadnímu prodloužení mediánu PFS (NR vs. 7,2 měsíce; HR, 0,39; p < 0,001) (Palumbo et al., 2016). Nejběžnějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 v obou skupinách byly trombocytopenie, anemie a neutropenie. Reakce spojené s infuzí byly zjištěny u 45,3 % pacientů ve skupině s daratumumabem, většina z nich byla ve stupni 1–2 (Palumbo et al., 2016). K reakci na infuzi monoklonálních protilátek dochází obvykle při první dávce (Darzalex, 2016), daratumumab je také spojován s narušováním testů kompatibility krve, a může tak komplikovat transfuze (Dimopoulos et al., 2016). V současné době nejsou k dispozici data ze studií fází III, týkající se kombinace monoklonálních protilátek s karfilzomibem nebo ixazomibem, lze ale pravděpodobně očekávat, že tyto inhibitory proteazomu by vykázaly podobný synergický efekt.

Inhibitory proteazomu (PIs) a inhibitory histondeacetyláz (HDIs)

Inhibicí proteazomu způsobují PIs hromadění proteinových agregátů, které jsou z buněk odstraňovány autofagií. Předpokládá se, že histondeacetyláza 6 (HDAC6) podporuje přežití MM buněk usnadněním autofagie a že HDIs zabraňují HDAC6 tuto funkci plnit. Proto je kombinace PIs a HDIs vnímána jako přínosné spolupůsobení dvou lékových skupin (Kaufman et al., 2013). Ve studii fáze III PANORAMA 1 prodloužilo přidání panobinostatu k bortezomibu a dexametazonu PFS oproti samotnému bortezomibu a dexametazonu (12 měsíců vs. 8,1 měsíce; HR, 0,63; p < 0,0001). Medián OS nedosáhl významných rozdílů mezi oběma skupinami, nicméně OS data ještě nejsou finální a studie pokračuje (San-Miguel et al., 2014). Nežádoucí účinky ve stupni 3–4 se vyskytovaly více ve skupině s panobinostatem než u samotného bortezomibu s dexametazonem a mezi nejčastější patřily průjem (25,5 % vs. 8 %), nauzea (5,5 % vs. < 1 %) a zvracení (7,3 % vs. 1,3 %) (San-Miguel et al., 2014).

Možnosti léčby RRMM se během posledních několika let zásadně rozšířily a nyní jsou navíc k dispozici nové skupiny léčiv. Je také důležité, že jejich přínos, v podobě prodloužení doby přežití, se vztahuje na všechny pacienty. Je ale potřeba zdokonalit diferenciaci RRMM nemocných; toto onemocnění by nemělo být považováno za jednu chorobu, ale spíše za mix různých klinických entit, které na sebe, spolu s individuálními vlastnostmi pacienta, navzájem působí (Palumbo et al., 2015). Důkladnější pochopení mechanismu účinku každého léku a jeho klinického účinku u různých podskupin pacientů, včetně jedinců s vlastnostmi, které zapadají do více podskupin, umožní lékařům indikovat individualizovanou terapii a dosáhnout ještě lepších výsledků léčby.

(red)