Smutné dědictví aneb hereditární nádorové syndromy

Dědičné predispozice se na manifestaci nádorových onemocnění obvykle podílejí v rozmezí 5–10 %. Značně odlišná situace ale panuje v případě karcinomu ovaria, kde podíl hereditární formy často dosahuje až jedné čtvrtiny všech zaznamenaných případů. I přesto, že dědičná varianta onemocnění postihuje pouze menší procento pacientek, bylo by chybou domnívat se, že genetické testování zde pozbývá smyslu. Je tomu totiž právě naopak.

Pacientkám a jejich rodinám je možné v současnosti nabídnout specializované genetické poradenství, na jehož základě lze vyhledat osoby v riziku a zajistit jim optimální péči, včetně možnosti preventivních chirurgických výkonů. Zárodečné mutace, vyvolávající hereditární nádorový syndrom, zasahují specifické signální dráhy, proto lze postiženým ženám často poskytnout také značně individualizovanou léčbu.

Čekanka zkracuje čekání

Za hlavní predispoziční geny, jejichž mutace mají podíl na rozvoji karcinomu prsu a ovaria, lze považovat notoricky známé geny BRCA1 a BRCA2, podílející se za fyziologické situace na opravách dvouřetězcových zlomů. I přes fakt, že se jedná o geny hlavní, a tedy v této problematice nejčastěji zmiňované, bylo by chybou přisuzovat jim na vzniku malignit absolutní podíl. Neopomenutelné jsou i geny RAD51C, RAD51D, stejně jako geny Lynchova syndromu. Zároveň existuje řada potenciálně predispozičních genů, u kterých není dosud míra rizika přesně známa, protože náhodné změny jsou poměrně vzácné a frekvence jejich mutací se často významně liší mezi jednotlivými populacemi.

Vyšetření genů potenciálně zodpovědných za nádorové predispozice bylo umožněno rozvojem modelu tzv. masivního paralelního skenování. Tento systém umožňuje genetikům vyšetření velkého množství potenciálně rizikových genů najednou, a to ve velmi krátkém časovém intervalu. Před rokem 2015, kdy probíhalo vyšetření predispozičních genů za pomoci standardních technik sekvenování, se čekací doba často blížila jednomu roku, přičemž jedinými testovanými geny byly BRCA1 a BRCA2, oprávněně považované za nejrizikovější. Oproti tomu je možné v současné době stanovit genetický profil pacientky přibližně do měsíce, což může mít mimořádně pozitivní dopad na výsledek její budoucí léčby.

K dosti významné změně došlo v roce 2015, kdy byl navržen panel CZECANCA. Tento soubor obsahuje v současné době 226 genů, nesoucích sondy. U každé pacientky s diagnózou karcinomu ovaria je vyšetřováno všech 226 genů simultánně, což s sebou nese značný benefit v podobě mnohem důslednější diagnostiky, než jak tomu bylo před necelými pěti lety. Tento panel není určen pouze pro diagnostiku dědičných forem karcinomu ovaria, lze jej využít také pro stanovení míry predispozice u nejčastějších nádorových syndromů. CZECANCA zároveň přináší možnost provádět analýzu rozsáhlých genových přestaveb, což představuje velký pokrok oproti technologiím používaným v minulosti.

BRCA není jediným viníkem

Na konci roku 2018 byla provedena rozsáhlá mutační analýza 18 genů s prokázanou či předpokládanou asociací s dědičným karcinomem ovaria. Z celkem 1 333 vyšetřovaných pacientek došlo u více než 32 % případů k záchytu patogenních zárodečných mutací, přičemž statisticky významné riziko bylo potvrzeno u genů BRCA1, BRCA2 a genů Lynchova syndromu. Zatímco tento výsledek byl víceméně očekáván, překvapivým zjištěním bylo nalezení souvislosti mezi mutací genu BARD1 a signifikantně zvýšeným rizikem karcinomu ovaria. Provedená vyšetření zároveň prokázala spojitost vzácných mutací syndromologických genů (STK11, CDH1) s navýšenou prevalencí tohoto nádorového onemocnění.

Ovariální karcinomy je možné rozdělit z hlediska jejich histologické stavby do dvou skupin. Do první spadají nádory s vysokou mutační frekvencí, jako jsou high grade serózní nádory nebo border-line tumory, přičemž průměrná mutační frekvence v této skupině dosahovala alarmujících 38 %. Oproti tomu druhá skupina, zahrnující mucinózní, low grade serózní a clear cell karcinomy, vykazovala mutace pouze v necelých 14 % případů.

U přibližně 1 % pacientek byla ve vyšetřovaném souboru genů zachycena více než jedna patogenní mutace, což svědčí pro značný význam genetického poradenství v zasažených rodinách. Z prošetřovaného souboru pacientek byla u 27 % zachycena mutace v genech BRCA1, BRCA2, RAD51C a RAD51D. Nosičkám mutací v těchto genech je následně doporučován preventivní chirurgický výkon.

Babičky vs. vnučky

Nejvyšší záchyt mutací byl pozorován u pacientek v rozmezí 40–60 let věku, poněkud překvapivě ale došlo k zaznamenání značného počtu náhodných genotypových změn i u žen starších 70 let, u nichž frekvence mutací dosahovala téměř 30 %. V porovnání s ženami staršího věku dosahovala mutační frekvence predispozičních genů u pacientek do 30 let necelých 15 %. Tento nepoměr jde na vrub zejména rozdílu ve frekvenci mutací hlavních genů BRCA1 a BRCA2, který byl u nejstarší věkové kategorie přibližně pětkrát vyšší v porovnání s mladšími ženami. Možné vysvětlení také nabízí sporadičtější testování nejstarších pacientek, které genetického testování využívají spíše v případě pozitivní rodinné anamnézy.

U sporadických nádorů, tedy těch bez předešlého výskytu v rodině, přesahovala frekvence mutací BRCA1 a BRCA2 u nejstarší věkové kategorie 13 %, zatímco u žen do 30 let věku byl tento počet zanedbatelný. Možné vysvětlení tohoto fenoménu nabízela teorie, že se u mladých pacientek nejedná o karcinomy epiteliálního původu. Ta se však po provedení patřičných studií ukázala jako chybná, a nalezení možné příčiny je proto součástí dalšího výzkumu.

Nejvyšší frekvence mutací byla zachycena u nemocných s duplicitou karcinomu prsu a ovaria a u žen pocházejících z rodin s opakovaným výskytem tohoto onemocnění, nicméně i bez pozitivní rodinné onkologické anamnézy dosahoval výskyt náhodných změn genomu přibližně 20 %.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXVI. jihočeských onkologických dnech v Českém Krumlově přednesla:
RNDr. Jana Soukupová, Ph.D.
Ústav biochemie a experimentální onkologie 1. LF UK v Praze