Hraje endotelová dysfunkce ústřední roli při rozvoji COVID-19?

Jak známo, virus SARS-CoV-2 používá ke vstupu do buněk receptor ACE2, na který se váže svým spike (S)-proteinem, respektive jeho S1 doménou. S-protein musí být před fúzí upraven transmembránovou serinovou proteázou 2 (TMPRSS2), proces podporuje rovněž kyselina sialová a molekula CD147. Podle nejnovějších dat je transkripce genu pro ACE2 stimulovaná interferony, přes které je SARS-CoV-2 schopný tyto receptory up-regulovat.

Receptory ACE-2 jsou hojně přítomné zejména v epitelu lokalizovaném v plicní tkáni a tenkém střevě. Vstup viru do buněk vyvolává cytopatologické změny na alveolo-kapilárním rozhraním a vede k indukci pneumocytů II. typu v rámci reparativní snahy organismu. Tím se ale navýší počet citlivých buněk a může dojít k masivnímu množení virových partikulí, progresivnímu difuznímu alveolárnímu poškození a hyperinflamačnímu stavu, známému pod pojmem syndrom z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS). Virové poškození prohlubuje oxidační stres a vede k defektu metylace hostitelské DNA. Antioxidační mechanismy přitom slábnou s věkem pacienta, což může částečně vysvětlit horší průběh COVID-19 u starších nemocných.

Jak ACE2, tak TMPRSS2, kyselina sialová a CD147 se ubikvitně nachází rovněž v arteriálním i venózním endotelu, perivaskulárních pericytech a v cévní hladké svalovině. Pokud tak virus pronikne do krevního řečiště, snadno se rozšíří po celém těle. V pitevních nálezech plic nemocných, kteří zemřeli na COVID-19, bylo objeveno zvýšené množství patologicky změněných endotelových buněk s narušenými intercelulárními spoji, buněčným edémem a ztrátou kontaktu s bazální membránou. Jako kontrola byly použity nálezy od pacientů s ARDS bez infekce SARS-CoV-2, od nemocných s chřipkou nebo zdravých osob.

Hypoxemie při COVID-19 – důsledek poruchy regulace plicní perfuze?

Klinické zkušenosti naznačují, že pacienti s hypertenzí, diabetem a obezitou jsou ohroženi zvýšeným rizikem těžkého průběhu COVID-19. Také v patogenezi těchto komorbidit hraje endotelová dysfunkce ústřední roli. Kromě toho je COVID-19 spojený se signifikantně vyšším rizikem hluboké žilní trombózy (HŽT), a plicní embolie (PE), ať už na podkladě protrombotické endotelové dysfunkce, imunitně mediované koagulopatie, nebo kombinace obojího. Klok a kol. zaznamenali 31% incidenci trombotických komplikací u nemocných s COVID-19 na jednotce intenzivní péče (JIP), Grillet a kol. na CT-angiografii plicnice rovněž pozorovali akutní PE u 23 % pacientů s pneumonií při COVID-19.

Nemocní s COVID-19 jsou ve zvýšeném riziku vzniku mikrotrombóz a okluzí plicních kapilár, jež makroskopicky vedou k plicnímu edému. Tím dochází k narušení výměny dýchacích plynů s následným rozvojem multiorgánového poškození. Vaskulární endoteliální poranění dál prohlubuje trombocytopenii a omezení funkce přirozených antikoagulačních působků a samo o sobě aktivuje hemostázu, což se fenotypicky projevuje stavem příbuzným difuzní trombotické intravaskulární koagulaci.

Přesný mechanismus koagulační aktivace při COVID-19 není známý, ale podle všeho je spíše následkem zánětlivé odpovědi organismu, než přímo konkrétní vlastností viru. Roli by podle některých autorů mohly hrát antifosfolipidové protilátky, dostupná evidence je ale konfliktní. Gattinoni a kol. si ve své práci všimli, že pacienti se syndromem akutní respirační tísně (ARDS) při COVID-19 trpí závažnou hypoxií navzdory relativně zachovalé mechanické funkci plic s vysokou compliance. Autoři tak vyslovili hypotézu, že hypoxemie při tomto onemocnění by mohla být způsobena spíše narušením regulace plicní perfuze a oslabením hypoxické vazokonstrikce.

Možná příčina těžkých komplikací nákazy SARS-CoV-2

U nemocných s COVID-19 byl popsán zánět na úrovni endotelu, kdy v okolní tkáni došlo k leukocytární infiltraci, apoptóze a nálezu elementů viru SARS-CoV-2. Autoři práce hovořili o endoteliitidě. Podobně Ackermann a kol. objevili, že vedle difuzního alveolárního poškození s perivaskulární T-lymfocytární infiltrací a mikroangiopatickou trombózou, vykazovali pacienti s COVID-19 na mikrovaskulární úrovni těžké endoteliální poškození, narušené buněčné membrány a porušenou funkci mikrocirkulace, následovanou vaskulární angiogenezí. Infekce SARS-CoV-2 tak pravděpodobně vede k porušení endotelu jak přímým působením viru, tak jako následek perivaskulárního zánětu, důsledkem je endotelitida a morfologické a funkční poškození endotelu. Tyto děje pravděpodobně vedou k život ohrožujícím komplikacím COVID-19 na makroskopické úrovni. Pacienti trpí trombózami a koagulopatiemi, narušena je výměna krevních plynů a objevují se další obtíže.

Redakčně zpracováno na základě práce A. Huertas et al. Endothelial cell dysfunction: a major player in SARS-CoV-2 infection (COVID-19)? (Eur Respir J. 2020 Jul; 56(1): 2001634.)