Nová léčba, nové možnosti, ale také nové problémy k řešení

Navzdory tomu, že paušální stupňovitá léčba má potenciál zbavit více než 95 % astmatiků prakticky všech dechových obtíží, zůstává přibližně 5 % nemocných trpících závažnou formou bronchiálního astmatu, která má sklon k těžkým exacerbacím, je refrakterní ke konvenční inhalační terapii a zpravidla vyžaduje dlouhodobou léčbu systémovými kortikoidy. Obrovský pokrok v terapii těchto pacientů přináší moderní biologická léčba, která má však i své limitace, jež jsou do značné míry shodné s problémy v dalších oborech využívajících biologické přípravky. Zajímá Vás, s čím se v souvislosti se zaváděním biologik potýkají ve své praxi neurologové a revmatologové?

Úvodem připomeňme, že pro terapii těžkého perzistujícího astmatu je od roku 2005 k dispozici monoklonální protilátka anti-IgE, omalizumab, ke které před několika lety přibyly ještě anti-IL-5 přípravky mepolizumab, reslizumab a benralizumab. Podle doporučení GINA 2016/2018 (Global Initiative for Asthma) jsou v 5. kroku léčby bronchiálního astmatu uvedená biologika dokonce upřednostňována před použitím systémových kortikoidů.

V klinické praxi však indikace biologických přípravků vyžaduje od lékařů nezměrné úsilí v jednání se zdravotními pojišťovnami a jejich revizními lékaři. Nepřekvapí proto, že výsledkem je celkem pouze 214 astmatiků léčených v ČR (0,002 % z 10,6 milionu) k 1. 6. 2018 omalizumabem, zatímco v sousedním Slovensku to ke stejnému datu bylo 664 astmatiků, tedy trojnásobek počtu pacientů léčených v ČR (0,12 % z 5,4 milionu obyvatel). Další biologika (anti-IL-5 přípravky) pak zvyšují celkové počty astmatiků léčených v ČR biologickými přípravky maximálně v řádu desítek nemocných.

Zavádění účinné biologické terapie astmatu do klinické praxe v ČR tak trpí podobnými „porodními bolestmi“, jakými před lety procházeli neurologové a revmatologové, kteří mají v současnosti asi nejbohatší zkušenosti s cílenou biologickou léčbou.

Zkušenosti z neurologické praxe

Podívejme se nejprve, jaká je situace v neurologii. Pro pacienty v ČR v tomto oboru začala být moderní biologická terapie dostupná v roce 1996, kdy do klinické studie v Centru pro demyelinizační onemocnění Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze vstoupilo prvních 48 pacientů s roztroušenou sklerózou (RS). K dalšímu průlomu došlo v roce 2009, kdy byl přiznán nárok na úhradu léčby pacientů s klinicky izolovaným syndromem, což je první fáze RS, která může, ale nemusí přejít do diagnostikované RS.

Pro roztroušenou sklerózu je typické, že postihuje především mladé dospělé na začátku jejich pracovní kariéry. Tento fakt také přispěl k tomu, že snahy odborné veřejnosti prosadit do klinické praxe moderní účinné biologické léky byly plátci postupně akceptovány. Před érou biologik byl totiž pro polovinu pacientů s RS osudem pouze vozík, invalidní důchod a závislost na péči rodiny či zařízení pro dlouhodobě nemocné. Během posledních dvaceti let se tak na poli RS odehrál nebývalý pokrok. Dnes je pro tuto diagnózu schválené nejširší portfolio biologik v neurologii, které osud nemocných zcela mění a umožňuje jim žít v podstatě normální život i s běžným pracovním nasazením.

Potenciál moderní terapie vs. současná realita v ČR

Podmínkou oddálení rozvoje disability a udržení práceschopnosti a dobré kvality života nemocných je ovšem včasné zahájení intenzivní terapie, včetně moderní biologické léčby. A jaká je realita v ČR? Odhaduje se, že u nás žije přibližně 20 000 nemocných s RS, z toho je cca 10 500 léčeno. Do července 2018 bylo navíc nutné u 30 % nemocných eskalovat terapii, tedy podat biologickou léčbu 2. linie po selhání prvoliniových biologik. Výsledkem je, že bezmála 60 % nemocných pracuje a jen 34 % je v různém režimu důchodu a sociálních dávek, přičemž ale část z nich pracuje na částečný úvazek, což je dobrým argumentem pro vyjednávání úhrad léčby s oficiálními institucemi.

Rezervy stále existují

Navzdory značným úspěchům s plátci a regulačními autoritami však v ČR stále existují nedořešené problémy, kterými jsou například přístup k eskalační terapii, opožděný vstup nových přípravků na český trh a ztížený přístup k doprovodné terapii, jako je fyzioterapie, psychoterapie a sociální poradenství. Neurologové se tak aktuálně potýkají spíše s problémy týkajícími se „switchování“ pacientů z jedné biologické léčby na druhou, protože stále nejsou k dispozici biomarkery, které by umožnily terapii více personifikovat. Dále řeší například výskyt vzácnějších, ale někdy velmi závažných nežádoucích účinků biologické terapie.

Je třeba dodat, že omezování přístupu k biologické léčbě, které v ČR stále ještě existuje přes protesty České neurologické společnosti ČLS JEP, je krokem ke zvyšování nákladů na invaliditu, jež by bylo možno odvrátit. Publikovaná farmakoekonomická data totiž ukazují, že invalidita stojí nejméně 2× více než léčba, a to nejen v ČR, ale i v jiných státech Evropy.

Dodejme, že kromě RS se biologiky v neurologii dále léčí i vzácnější neuromyelitis optica, autoimunitní encefalitidy, vaskulitidy/vaskulopatie, myasthenia gravis či zánětlivé autoimunitní dermatomyozitidy. Nově se dá monoklonální protilátkou anti-CGRP léčit také těžká migréna.

Zkušenosti s biologickou léčbou revmatologických pacientů

A jak je využívána biologická léčba v revmatologii? Zde je v současnosti považována za nejúčinnější prostředek terapie revmatoidní artritidy, axiální spondylartritidy i psoriatické artritidy a juvenilní idiopatické artritidy. Využívá se při ní inhibice TNF-alfa, blokády IL-6, IL-1 či IL-17A, beta-lymfocytů či například inhibice aktivace T-lymfocytů. Po podání biologik je pozorován rychlý nástup účinku a setrvalý efekt, což se projevuje v potlačení klinických a laboratorních zánětlivých projevů i v omezení či úplném zastavení radiografické progrese onemocnění a také poklesu disability nemocných.

Připomeňme, že terapeutická intervence probíhá v případě biologické nebo cílené syntetické léčby buď na úrovni extracelulární, kdy jsou prostřednictvím monoklonálních protilátek inhibovány cytokiny (TNF-alfa), cytokinové receptory (IL-1R, IL-6R), popřípadě receptory buněčného povrchu (CD20, kostimulační molekuly), nebo na úrovni intracelulární, kdy se cílí na nitrobuněčné signální struktury, například tyrosinkinázy, k nimž patří i Janusovy kinázy (JAK).

Podle údajů prezentovaných na sjezdu České revmatologické společnosti ČLS JEP v roce 2018 se vloni v ČR léčilo biologickými přípravky 7 200 nemocných se zánětlivými revmatickými chorobami (3 241 s revmatoidní artritidou, 2 426 s ankylozující spondylitidou, 846 s psoriatickou artritidou a zbytek s juvenilní idiopatickou artritidou). Kromě toho bylo na „čekací listině“ asi 850 pacientů indikovaných k biologické léčbě, kteří stále na tuto terapii čekají.

Limitace z pohledu revmatologů

Vedle stále existující relativní nedostupnosti moderní cílené terapie pro část nemocných se revmatologové potýkají i s dalšími problémy. Bohužel se ukazuje, že přibližně třetina pacientů ani po podání biologické léčby nedosahuje adekvátní terapeutické odpovědi. Další limitací je absence biomarkerů pro výběr vhodného biologika pro daného pacienta. Volba tak probíhá empiricky na základě zkušeností ošetřujícího lékaře, nicméně předem není jasné, který z nemocných lépe zareaguje na blokádu TNF-alfa či interleukinu 6 nebo jiných biologik, a také není zatím zjevné, jak dosáhnout „drug free“ remise. Zatím se zdá, že při dosažení klinické remise je lepší volbou prodlužování dávkovacího intervalu než úplné vysazení biologické léčby, po kterém dochází například u inhibitorů TNF-alfa do 12 měsíců k relapsu onemocnění ve 100 % případů.

Také v revmatologii jsou s podáním biologické léčby spojena vedle zjevných benefitů i jistá rizika, zejména v podobě infekčních onemocnění (bakteriální, atypické a oportunní infekce či virové komplikace), popř. alergických reakcí, kožních nežádoucích účinků (včetně nádorů) a autoimunitních syndromů. Ta nicméně nepřevyšují přínosy terapie, které se kromě pozitivního vlivu na kloubní symptomatologii projevují i v ovlivnění mimokloubních projevů revmatických onemocnění, včetně protektivního vlivu na kardiovaskulární rizika provázející zánětlivá kloubní postižení.

Redakčně zpracováno na základě sdělení, která na sympoziu „Biologická léčba napříč obory“ v Praze přednesly:
MUDr. Eva Krasulová, Ph.D.
Centrum pro demyelinizační onemocnění, Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
MUDr. Leona Procházková, Ph.D.
II. interní klinika FN u sv. Anny v Brně