Maligní melanom v těhotenství – jedna z nejčastějších malignit v graviditě

Přestože je tomu ve věkové skupině nad 40 let naopak, riziko rozvoje melanomu u žen mladších 30 let je vyšší než u mužů; v USA je melanom dokonce druhou nejčastější formou rakoviny diagnostikované u žen mezi 20–29 lety. Melanom asociovaný s těhotenstvím (PAM) znamená jakoukoliv formu melanomu, která je odhalena v průběhu těhotenství nebo do jednoho roku po porodu. Nezřídka je fatální – kvůli opožděné diagnostice i omezeným možnostem terapie.

V těhotenství dochází v těle ženy k celé řadě změn. Některé z nich ovlivňují i vzhled pigmentových, zejména junkčních névů. Jejich pigmentová síť se stává více viditelnou a širší (zejména v oblastech prsou a břicha, kde je kůže ve značné tenzi), v případě globulárního vzhledu dochází ke vzniku malých hnědých globulí na periferii léze a jejich tmavnutí; distribuce a velikost globulí může být i nehomogenní. V případě retikulárního vzoru dochází k redukci tloušťky a akcentaci síťování, mohou se objevit i malé tečky, pigmentová síť je zvýrazněna a může být i méně organizovaná. Změny lze pozorovat i v oblasti cévního zásobení névu, které je také akcentováno.

Melanom v těhotenství vypadá stále jako melanom

Všechny tyto změny, které se objevují asi u 10–19 % pacientek, jsou plně reverzibilní a obvykle vymizí do dvanácti měsíců po porodu. Je velmi důležité zdůraznit, že žádná ze změn, které jsou obvykle asociovány s rozvojem maligního melanomu, k běžnému chování névu v těhotenství nepatří. Pokud se tedy objeví asymetrie, nepravidelná pigmentová síť a bílo-modré zbarvení, nelze to opomenout – jde o indikaci k bioptické excizi.

Opožděná diagnostika představuje jeden z nejzásadnějších problémů PAM. Hyperpigmentace asociovaná s těhotenstvím může od maligních změn odvést pozornost, pacientky i lékaři mohou změny preexistujících lézí mylně považovat za stav zcela benigní.

Těhotenství samotné bohužel melanomu „nahrává do karet“, přestože nebylo prokázáno, že by k maligním změnám v névech docházelo přímo v důsledku gravidity. Kvůli nutnosti zajištění placentace tělo těhotné pacientky ve zvýšené míře podporuje neoangiogenezi a lymfangiogenezi, což může ve výsledku vést až k rychlejšímu šíření metastáz PAM. Mění se i chování imunitního systému, dochází k predominanci Th2-lymfocytů a také k expresi indolamin 2,3-dioxygenázy ve tkáni placenty. Mechanismus fyziologicky zajišťující imunologickou toleranci plodu současně může urychlit růst PAM.

Imunitní systém těhotné ženy melanomu „přeje“

Vliv hormonálních změn na chování PAM je nejasný. Estrogen i progesteron jsou asociovány se zvýšením aktivity melanocytů a vyšší produkcí melaninu, estrogen současně moduluje imunitní odpověď a může ovlivnit progresi tumoru. Antiestrogenově působící tamoxifen, který byl dříve k léčbě metastatického melanomu používán, však dle studií nevede k prodloužení celkového přežití (OS), tudíž již není doporučován. Současně u pacientek užívajících hormonální antikoncepci nebylo prokázáno zvýšení rizika rozvoje melanomu. Role estrogenu v rozvoji PAM tak zůstává zahalena tajemstvím.

Aktuálně neexistuje důkaz potvrzující, že by bylo těhotenství samostatným rizikovým faktorem pro rozvoj melanomu, a současně nebyly identifikovány rizikové faktory vedoucí k častějšímu vzniku PAM. Z výsledků některých dřívějších studií se zdálo, že PAM má o 17 % vyšší mortalitu oproti melanomu vzniklému u žen mimo graviditu a je spojen s o 50 % vyšším rizikem rekurence. Rozsáhlejší práce však tato zjištění nepotvrdily. Většina case-control studií s delším follow-upem nehlásí rozdíl v OS mezi pacientkami s PAM a nemocnými s melanomem diagnostikovaným mimo těhotenství, ani častější rekurenci v případě PAM.

Při potvrzení PAM je nutné pochopitelně provést staging, což se bohužel u těhotných žen lépe řekne, než udělá, protože by neměly být vystavovány ionizujícímu záření. Toxicita ionizujícího záření je pro zárodek nejvyšší v prvním trimestru, kdy dochází k organogenezi, ani v trimestru druhém a třetím však není zcela bez rizika – zejména kvůli stochastickým nežádoucím účinkům.

MRI a ultrazvuk jako stagingové metody volby

Nejbezpečnější stagingovou metodu v těhotenství představuje ultrazvuk (který ale může být problematický u pacientek obézních či trpících plynatostí, navíc je výrazně méně senzitivní ve vyšších týdnech těhotenství, kdy zvětšená děloha omezuje přehlednost břišních orgánů) a MRI (u nějž jsou ale jen omezená data týkající se prvního trimestru; předpokládá se riziko tepelného či akustického poškození plodu). Relativně bezpečný je také prostý RTG snímek a CT hlavy, krku a končetin. PET/CT v těhotenství není doporučováno vůbec, CT hrudníku a břicha pouze s patřičným stíněním.

Staging PAM je tedy nejvhodnější zahájit ultrazvukem břicha, pánve a regionálních lymfatických uzlin. RTG hrudníku není doporučováno. U high-risk melanomů je před biopsií sentinelové uzliny (SLNB) indikováno provedení celotělového MRI, vhodná je i CT hrudníku s patřičným stíněním abdominopelvické oblasti. MRI je preferenčně prováděna bez gadoliniového kontrastu.

Chirurgická léčba PAM nevede ke zvýšení maternální mortality a perioperační morbidity. Excizní biopsii lze provést i u velké léze bezpečně u všech žen bez ohledu na pokročilost gravidity. Riziko samovolného potratu v prvním trimestru je u pacientek po operačním zákroku srovnatelné s rizikem zdravých žen a pohybuje se mezi 8–11 %. V těhotenství je vhodnější vyhnout se celkové anestezii (CA). Pokud by však odložení chirurgického zákroku vedlo k vyššímu riziku než operace v CA, je třeba ji provést. CA je opět nejrizikovější v prvním trimestru.

Lokální anestézie lidokainem je v těhotenství bez rizika, relativně bezpečné je i použití adrenalinu (ten má dle studií na zvířatech riziko teratogenity, ale až ve 30× vyšší dávce oproti maximální užívané), který ale vzhledem k mechanismu účinku může snížit průtok děložními cévami.

SLNB je možné odložit do období po porodu

Při podezření na PAM je excizní biopsie indikována bezodkladně. Jak postupovat dále? Je-li potvrzen pT1b-pT4a melanom s R0 resekčním okrajem, je možné na základě dohody s pacientkou odložit širokou excizi rány (WLE) a SLNB na období po porodu. Pokud je ovšem resekční okraj R1 nebo R2, k WLE je třeba přistoupit ihned. SLNB lze i v tomto případě odložit, dokud pacientka neporodí.

Pokud histologie odhalí melanom pT4b, měla by následovat celotělová MRI. U high-risk melanomů objevených v prvním trimestru je vhodné provést WLE a SLNB, pokud by v případě zjištění pozitivity lymfatických uzlin pacientka chtěla těhotenství ukončit a nastoupit tak bezodkladnou adjuvantní léčbu. U high-risk melanomů zjištěných ve druhém a třetím trimestru, popřípadě v prvním trimestru u pacientek odmítajících interrupci nezávisle na výsledku SLNB, je třeba provést alespoň WLE; SLNB je pak možné odložit do poporodního období.

SLNB je velmi důležitou stagingovou metodou (nejde o metodu terapeutickou – nemá vliv na OS), která poskytuje zásadní prognostické informace o tumoru. I v těhotenství lze provést SLNB pomocí 99-Tc (fetální dávka radiace je pod 50 mGy, riziko poškození plodu je minimální), není však vhodná aplikace modrého barviva, které by mohlo vést k anafylaktickým reakcím.

Jak zacházet s výsledky histologie odebraných uzlin? V případě zachycení mikrometastáz v sentinelové uzlině (SLN) je vhodné pouze sledování (co 4 měsíce první 2 roky, poté každého půl roku následujících 3–5 let). Pokud je v regionální lymfatické uzlině makrometastáza, je nutné pomocí MRI vyloučit přítomnost vzdálených metastáz. Při zjištění v pozdní fázi těhotenství je indikováno vyvolání porodu (od 35TT) a následně disekce regionálních lymfatických uzlin a zajištění adjuvantní léčby anti-PD1 léčivem nebo kombinací inhibitorů BRAF a MEF – BRAFi, MEKi (u BRAF V600 mutovaných tumorů).

Adjuvantní léčbu v těhotenství nelze podat

Je-li příliš brzy na vyvolání porodu, je možné disekci regionálních lymfatických uzlin (TLND) provést i v těhotenství, pacientka však musí být informována o rizicích CA pro plod. Časné zahájení adjuvantní léčby naopak možné není, protože anti-PD1, BRAFi i MEKi jsou primárně teratogenní. Se souhlasem pacientky je také možné přistoupit k terminaci těhotenství ze zdravotní indikace, provedení TLND a opět zahájení adjuvantní léčby.

PAM je nejčastější malignitou, která dokáže metastazovat do tkání placenty a plodu. Přestože jde o raritní situaci, je vhodné po porodu provést makroskopické i mikroskopické (imunohistochemické) vyšetření placenty k vyloučení metastatického procesu. Až 25 % novorozenců, v jejichž placentách byly nalezeny metastázy, na metastatický melanom zemře. Nejvýznamnějším rizikovým faktorem je časné úmrtí matky na PAM (během několika měsíců po porodu) – znamená velkou nálož tumoru a vyšší pravděpodobnost metastáz a riziko nepříznivých výsledků pro novorozence. Do současné doby (1930–2019) bylo prokázáno pouze 14 případů přenosu maternálních metastáz do těla plodu, přesto by bylo trestuhodné tuto možnost opomenout!

Jak už bylo řečeno, k adjuvantní léčbě imunoterapií či cílenou (targetovanou) terapií je možno přistoupit po porodu/ukončení těhotenství ze zdravotní indikace. Od stadia IIB/IIC lze doporučit léčbu anti-PD1 léčivy, kam patří pembrolizumab (PEM) nebo nivolumab (NIV). Léčba oběma těmito léčivy trvá 12 měsíců, je schválena jak americkou FDA, tak evropskou EMA. Od stadia III lze opět použít imunoterapii, u pacientek s mutací BRAF také léčiva cílené terapie, jako je dabrafenib (DAB) a trametinib (TRAM).

Volba systémové léčby v případě metastatického PAM je velmi obtížná a musí ji učinit pacientka sama. Pokud odmítne ukončení těhotenství, je snaha udržet těhotenství do 35TT, aby se minimalizovala rizika prematurity, a následně vyvolat porod, po němž je ihned zahajována systémová terapie melanomu. Kojení je v období léčby vyloučeno.

Diagnostika a léčba PAM je problematická. Čím dříve je však melanom odhalen, tím dříve je možné učinit informované rozhodnutí o tom, jak dále postupovat. U podezřelých névů je nejvhodnější přistoupit k časné excizní biopsii a následně k WLE v případě potvrzení melanomu. SLNB může být odložena až na období po porodu, i v těhotenství je však bezpečně proveditelná. Systémovou léčbu imunoterapií ani cílenými léčivy nelze v období těhotenství použít – všechna tato léčiva jsou primárně teratogenní.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 32. kongresu EADV v říjnu 2023 v Berlíně přednesl:
MUDr. Marek Pásek, Dermatovenerologická klinika 3. LF UK a FNKV v Praze