84. kongres ADA představil průlomové novinky v léčbě diabetu

Současné ovlivnění hmotnosti i spánkové apnoe

Mnoho prezentací bylo letos věnováno léčbě obezity u diabetiků, ale také u nediabetiků, což naznačuje nový směr terapie metabolických onemocnění obecně, při kterém je snaha maximálně redukovat hmotnost u obézních jedinců, a tak ovlivnit jednu z hlavních příčin diabetu 2. typu.

Například výsledky studie SURMOUNT-OSA, která hodnotila 52týdenní podání tirzepatidu u dospělých se středně těžkou až těžkou obstrukční spánkovou apnoe (OSA) a obezitou, naznačují, že tirzepatid dokáže nejen snížit hmotnost, ale také pozitivně ovlivnit OSA a kardiovaskulární rizikové faktory s tímto onemocněním spojené.

Podání tirzepatidu se srovnávalo s placebem, a to jak u obézních pacientů současně léčených kontinuálním přetlakem v dýchacích cestách (CPAP), tak u osob bez této léčby. V obou případech vedla léčba tirzepatidem k významnému zlepšení závažnosti spánkové apnoe (signifikantní zlepšení v indexu AHI o 20, respektive 23,8 epizod apnoe/h) stejně jako souvisejících metabolických problémů, respektive kardiovaskulárních rizikových faktorů souvisejících s OSA. U pacientů ve skupině s tirzepatidem došlo rovněž k významnému zlepšení kvality spánku.

Připomeňme, že obstrukční spánková apnoe (OSA) vede k různým zdravotním problémům, včetně rozvoje hypertenze, kardiovaskulárních (KV) onemocnění, diabetu, iktu, a také ke zhoršení kognitivních funkcí. Asi 40 % obézních osob trpí OSA a asi 70 % pacientů s OSA má obezitu. Tradiční způsoby léčby OSA, jako jsou zařízení pro kontinuální přetlak v dýchacích cestách, neřeší obezitu. Z toho vyplývá potřeba terapie, která by mohla současně ovlivnit spánkovou apnoe i nadměrnou hmotnost. Zdá se, že podání tirzepatidu nabízí komplexní řešení, neboť ve studii SURMOUNT-OSA tato léčba zlepšila jak poruchy dýchání ve spánku, tak KV rizikové faktory, které zahrnovaly snížení tělesné hmotnosti (až o 20 %) a systolického krevního tlaku.

Nová data pro semaglutid

Velkou pozornost vzbudila i nová data či subanalýzy studií hodnotících semaglutid v různých klinických kontextech.

Studie SELECT hodnotila kardiovaskulární cíle (tříbodové riziko MACE) léčby semaglutidem v dávce 2,4 mg s.c. u 17 600 obézních osob (průměrný věk 61 let, BMI = 33,3 kg/m²) s preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním, avšak bez diabetu, přestože 66 % účastníků studie splňovalo kritéria pro prediabetes. Doba sledování činila téměř 40 měsíců. Semaglutid v této studii snížil nejen primární KV cíl o 20 %, ale také mortalitu ze všech příčin o 19 % a rovněž sekundární kombinovaný cíl zaměřený na srdeční selhání ve srovnání s placebem. Průměrná změna hmotnosti v 104. týdnu po randomizaci činila –9,39 %, respektive –0,88 %, při léčbě semaglutidem, respektive placebem.

Studie FLOW se zaměřila na ovlivnění renálních parametrů (doba do prvního selhání ledvin, přetrvávající ≥ 50% snížení eGFR nebo úmrtí z renálních či KV příčin) při podání semaglutidu v dávce 1,0 mg s.c. u diabetiků s chronickým onemocněním ledvin (CKD). Při léčbě semaglutidem bylo dosaženo redukce progrese CKD a smrti z KV příčin o 24 %. Zlepšení renálních cílů bylo pozorováno napříč různými skupinami pacientů a studie byla předčasně ukončena z důvodu prokázání efektu.

Studie STEP-HFpEF zkoumala vliv podání semaglutidu v dávce 2,4 mg s.c. u obézních pacientů se srdečním selháním zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) s diabetem i bez něj. Léčba semaglutidem v této studii vedla k signifikantnímu zmírnění symptomů HFpEF a fyzických omezení a také k většímu úbytku hmotnosti než placebo.

Další inovativní léky s inkretinovým efektem

Prezentovány byly i výsledky dalších nových léků využívajících inkretinový efekt. Studie MOMENTUM (fáze 2) naznačila, že podání pemvidutidu, duálního agonisty receptoru pro GLP-1 a glukagon, nejen významně snižuje tělesnou hmotnost (až o 15,6 % za 48 týdnů) u nediabetiků, ale navíc se zdá, že má velmi dobrou schopnost zachovat netukovou hmotu, protože jen 21,9 % úbytku hmotnosti lze připsat svalové hmotě a k 78,1 % ztráty hmotnosti dochází v důsledku redukce tuku (hodnoceno pomocí MRI). Podávání pemvidutidu bylo spojeno také se statisticky významným snížením triglyceridů. Dodejme, že studie se účastnilo 391 pacientů s nadváhou a obezitou (s průměrnou tělesnou hmotností 104 kg a průměrným BMI 37 kg/m² při vstupu do studie) a bez diabetu a doba sledování činila 48 týdnů.

Také v další studii fáze 2 dosáhl duální agonista receptoru pro GLP-1 a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid) s označením HRS9531 u obézních pacientů bez diabetu významného snížení tělesné hmotnosti i dalších metabolických parametrů. Do 24 týdnů trvající studie bylo zařazeno 249 dospělých Číňanů s BMI 28–40 kg/m², kteří jednou týdně dostávali subkutánní injekce HRS9531 (1,0 mg; 3,0 mg; 4,5 mg a 6,0 mg) nebo placebo. Po 24 týdnech dosáhli pacienti s nejvyšší dávkou léku 16,8% snížení hmotnosti a k tomu bylo pozorováno také zlepšení krevního tlaku, glykemie i triglyceridů, přičemž celkový bezpečnostní profil HRS9531 byl konzistentní s ostatními agonisty GLP-1.

Redukce hmotnosti je spojena se sníženým výskytem nádorů

Kromě významných metabolických dopadů obezity bylo prokázáno, že je nadměrná hmotnost významným rizikovým faktorem i mnoha nádorových onemocnění, hlavně v důsledku přebytku estrogenu a zvýšené koncentrace inzulinu. Autoři retrospektivní observační studie, hodnotící elektronické zdravotní záznamy Clevelandské kliniky v USA, si proto dali za cíl zjistit, zda je redukce hmotnosti schopna ovlivnit riziko rozvoje nádorových onemocnění souvisejících s obezitou. Do analýzy bylo zahrnuto více než 100 000 obézních pacientů, u kterých investigátoři hodnotili procentuální změnu BMI v tříletých, pětiletých a desetiletých intervalech před diagnózou nádorového onemocnění souvisejícího s obezitou (13 diagnóz, včetně karcinomu prsu, ledvin, ovarií, jater a pankreatu). Pomocí logistických regresních modelů byla následně hodnocena skupina pacientů, u kterých bylo diagnostikováno nádorové onemocnění, a těch, kteří takto neonemocněli. V hodnocené skupině bylo 5 329 dospělých s diagnózou nádorového onemocnění (43 % žen; medián věku 62 let; medián BMI 34,25 kg/m²) a 100 143 dospělých, u kterých se nádorové onemocnění nerozvinulo (52 % žen; medián věku 53 let; medián BMI 34,5 kg/m²). Prevalence diabetu byla 30 % u dospělých s diagnózou karcinomu a 21 % u kontrolní skupiny.

Z výsledků vyplývá, že reálný úbytek hmotnosti byl u obézních osob spojen se snížením rizika vzniku karcinomu souvisejícího s obezitou. Každý pokles BMI o jeden procentní bod snížil celkově pravděpodobnost 13 vybraných karcinomů souvisejících s obezitou v intervalu 3 a 5 let. Riziko bylo sníženo zejména u karcinomu ledviny (v intervalu 3 a 5 let), mnohočetného myelomu (3, 5 a 10 let) a karcinomu endometria (3, 5 a 10 let), ale také adenokarcinomu jícnu (3 roky). Tato data potvrzují dřívější poznatky o vlivu poklesu hmotnosti na výskyt nádorových onemocnění při bariatrických operacích. Pro lepší pochopení všech souvislostí je však žádoucí další výzkum v této oblasti.

Fenofibrát zpomaluje progresi diabetické retinopatie

Pozornost odborné veřejnosti vzbudil i fenofibrát – „staré“ hypolipidemikum, které možná najde nové uplatnění v léčbě diabetické retinopatie. Podle výsledků studie LENS se zdá, že by fenofibrát mohl potenciálně zpomalit progresi této mikrovaskulární komplikace diabetu, která je celosvětově hlavní příčinou slepoty.

Studie zahrnovala 1 151 dospělých s časnou diabetickou retinopatií nebo makulopatií, kteří byli randomizováni tak, aby dostávali buď 145 mg fenofibrátu nebo placebo. Primárním výsledkem bylo hodnocení kombinovaného parametru složeného z míry rozvoje diabetické retinopatie nebo makulopatie nebo stavu vyžadujícího léčbu laserem, intravitreální injekcí nebo vitrektomií. Během 4 let zaznamenali účastníci užívající fenofibrát 27% snížení progrese jejich očního onemocnění ve srovnání s těmi, kteří užívali placebo, což je výsledek, který byl vysoce statisticky významný (p = 0,006). Kromě toho fenofibrát snižoval možnost jakékoli progrese retinopatie a snižoval riziko rozvoje makulárního edému. Výsledky studie LENS tak naznačují, že by se fenofibrát mohl stát cenným doplňkem k léčbě pacientů s diabetickou retinopatií.

Novinky o prevenci diabetu 1. typu

Na kongresu ADA se hovořilo také o možnostech léčby i prevence diabetu 1. typu. Zajímavá byla například analýza „per-protocol“ studie PROTECT, která hodnotila zachování funkce beta-buněk pankreatu u dětí a dospívajících s nově diagnostikovaným diabetem 1. typu (DM1) ve stadiu 3 po podání teplizumabu.

Připomeňme, že teplizumab je anti-CD3 monoklonální protilátka, která ovlivňuje autoimunitní proces vedoucí k destrukci beta-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu a tím oddaluje nástup „klinického“ stadia (3. stadium) diabetu 1. typu u osob s nově diagnostikovaným DM1 ve stadiu 2. Teplizumab tak sice nedokáže DM1 vyléčit, ale prokázal, že oddaluje rozvoj klinické manifestace DM1 (zpomaluje destrukci beta-buněk pankreatu) v průměru o dva roky a u některých pacientů i mnohem déle – nejdelší doba je kolem 11 let.

Primárním cílem studie PROTECT, která byla publikována již v roce 2023, byla změna funkce beta-buněk oproti výchozímu stavu (C-peptid v 78. týdnu) u dětí a adolescentů do 17 let věku, kteří byli méně než šest týdnů od diagnózy diabetu 1. typu, měli více než 1 autoprotilátku specifickou pro DM1 a C-peptid ≥ 0,2 pmol/ml. Sekundárním cílem bylo hodnocení dávek inzulinu nutných k dosažení glykemických cílů HbA_1c, TIR a klinicky významné hypoglykemické příhody.

Vzhledem k tomu, že studie PROTECT probíhala v době pandemie COVID-19, ne všichni účastníci studie dostali ≥ 80 % plánované léčby teplizumabem, proto byla následně provedena analýza „per-protocol“ (prezentovaná na ADA), která hodnotila vliv teplizumabu pouze u pacientů, kteří splnili stanovený protokol studie PROTECT (dostali ≥ 80 % plánované dávky teplizumabu, tedy dva 12denní cykly).

Analýza „per-protocol“ potvrdila, že u pacientů léčených dvěma 12denními cykly teplizumabu došlo k většímu zachování funkce beta-buněk (změna C-peptidu v 78. týdnu 0,08 vs. 0,22 pmol/ml v placebové skupině; p < 0,001), a tedy ke zpomalení progrese onemocnění. V důsledku podání teplizumabu pacienti potřebovali nižší dávky inzulinu (0,45 vs. 0,61 U/kg/den; p < 0,001) a dosahovali vyššího TIR (67,6 vs. 61,4; p = 0,045) v porovnání s placebem. Hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) se mezi skupinami významně nelišily.

V současnosti je teplizumab schválen FDA pro léčbu pacientů ve 2. stadiu DM1 (zatím v USA léčeno asi 300 pacientů), pro klinické použití ve 3. stadiu DM1 (viz populace studie PROTECT) ještě schválen nebyl.

Náplasťová pumpa s AID u diabetiků 2. typu

Stranou pochopitelně nezůstala ani problematika nových technologií (zejména systémů pro automatické podávání inzulinu a senzorů pro kontinuální monitoraci glukózy – CMG) a také využití umělé inteligence v léčbě diabetu. Používání inzulinové pumpy ve spojení s glukózovým senzorem u pacientů s diabetem 1. typu není nic překvapivého. Na kongresu ADA však bylo prezentováno i mnoho zkušeností s využitím těchto technologií u diabetiků 2. typu.

Výsledky studie SECURE-T2D například prokázaly, že použití náplasťové inzulinové pumpy Omnipod 5 s režimem automatického dávkování inzulinu (AID) může významně snížit glykovaný hemoglobin u pacientů s diabetem 2. typu dosud léčených jiným inzulinovým režimem.

Studie se účastnilo 305 diabetiků 2. typu (57 % žen, průměrný věk 57 let), kteří užívali různé inzulinové režimy (bazál/bolus, premixovaný či bazální inzulin) a měli výchozí hodnotu HbA_1c nižší než 12,0 %. Medián trvání jejich diabetu činil 17 let, průměrný HbA_1c při screeningu byl 8,2 % a 62 % pacientů při vstupu do studie používalo CGM, zatímco čtvrtina neměla s CGM dosud žádné zkušenosti. Polovinu nemocných tvořili nehispánští běloši, 24 % černoši, 22 % Hispánci a zbytek byli Asiaté.

Po 14 dnech standardní terapie ke stanovení základní kontroly glykemie přešli účastníci na 13 týdnů k užívání systému Omnipod 5 v režimu AID v kombinaci s kontinuálním monitorováním glukózy pomocí senzoru Dexcom G6, neinzulinová antidiabetická léčba zůstala zachována.

Po 13 týdnech se průměrný HbA_1c snížil z počátečních 8,2 % na 7,4 % (účinek léčby = –0,8 %; 95% CI, –1,0 až –0,7; p < 0,001). Největší zlepšení bylo pozorováno u účastníků s nejvyšší výchozí hodnotou HbA_1c. Použití AID režimu bylo také spojeno s 20% prodloužením času v cílovém rozmezí glykemie (4,8 hodiny denně; p < 0,001). Významné je, že zlepšení TIR bylo primárně způsobeno výrazným snížením hyperglykemie (20% snížením času v glykemii nad 10 mmol/l) bez zvýšení hypoglykemie.

Výsledky užívání inzulinové pumpy s automatickým dávkováním inzulinu byly u pacientů srovnatelné bez ohledu na etnickou příslušnost, užívání GLP-1 RA, předchozí inzulinový režim a způsob dávkování inzulinu. Budoucí výzkum by se měl zaměřit na dlouhodobé výsledky a potenciál této léčby u diabetiků 2. typu.

(red)