Léčba a sekundární prevence žilního tromboembolismu

Přímá perorální antikoagulancia (DOACs) nejsou určena jen k prevenci tromboembolie při náhradách velkých kloubů, ale používají se – jak zmiňuje v úvodu své brněnské přednášky o využití těchto léčiv v terapii a prevenci žilního tromboembolismu doc. MUDr. Radovan Malý, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky FN Hradec Králové – také v prevenci cévní mozkové příhody a systémového embolismu u nemocných s fibrilací síní. Konkrétně apixaban v České republice v 1. linii od loňska (na základě rozhodnutí Státního ústavu pro kontrolu léčiv ze dne 7. 10. 2021 ve SŘ sp. zn. SUKLS214576/2020 týkající se změny výše a podmínek úhrady léčivého přípravku ELIQUIS). V 1. linii se jako účinné a bezpečné léčivo apixaban od roku 2011 využívá také v primární prevenci tromboembolické nemoci (TEN) a od roku 2015 také v 1. linii léčby a sekundární prevence TEN, byť ze studie AMPLIFY-EXT byli vyřazeni pacienti, kteří měli dokumentován antifosfolipidový syndrom, deficienci antitrombinu, proteinu C a S, homozygotní mutaci genu pro faktor V Leiden nebo homozygotní mutaci genu pro protrombin, mnohočetné epizody neprovokované hluboké žilní trombózy (DVT) nebo plicní embolie (PE), plánovanou dlouhodobou (> 12 měsíců) antikoagulační léčbu pro poslední epizodu DVT či PE (Agnelli G et al., N Engl J Med 2013;368:699–708).

Jak dlouho antikoagulovat při DVT a PE (a jakou dávkou)?

„Každopádně, je-li u nemocného s první epizodou zaznamenán zjevný rizikový faktor – tedy sekundární trombóza – měl by být antikoagulován po dobu tří měsíců, jde-li o osobu s idiopatickou příhodou bez zjevného klinického rizikového faktoru, je tato léčba hrazena šest měsíců, a dvanáct měsíců mají zdravotními pojišťovnami antikoagulancia hrazena pacienti s recidivou proximální flebotrombózy či plicní embolie, popřípadě osoby se závažným trombofilním stavem,“ vypočítává R. Malý na úvod (a u závažných trombofilních stavů má na mysli například srdeční selhávání třídy NYHA III či IV nebo nespecifický střevní zánět). „Je samozřejmě důležité, aby byla antikoagulancia správně dávkována – jsou-li dávkována nesprávně, má to na pacienty negativní dopad stran krvácení nebo rekurence,“ upozorňuje důrazně kolegy se zájmem o tuto problematiku R. Malý a shrnuje pro ně příslušné (a dle jeho slov jednoduché) dávkování apixabanu – prvních 7 dnů se podává 10 mg ráno a 10 mg večer (bez ohledu na věk, tělesnou hmotnost, renální funkce či další parametry) a od 8. dne po dobu prvních 6 měsíců pacient užívá 5 mg ráno i večer (s jídlem či nalačno). „U osob, u nichž je indikována prolongovaná profylaxe – mají-li nízké riziko krvácení a vyšší riziko rekurence – se dávka poté snižuje na 2,5 mg dvakrát denně,“ podotýká ještě a dodává jedním dechem: „A je také důležité říci, že ne vždy se těmito léky terapie zahajuje, u těžších stavů – jako je srdeční zástava či hemodynamicky nestabilní či masivní embolie – se iniciálně antikoaguluje spíše nefrakcionovaným heparinem a na perorální antikoagulancia se pacient převede až ve stabilizovaném stavu, většinou ne dříve než za 72 hodin od iniciální příhody.“ O zahájení léčby přímými perorálními antikoagulancii (a časné dimisi) by se dle něj mohlo uvažovat u osob hemodynamicky stabilních a bez závažných rizikových faktorů či dilatace pravé srdeční komory. „To jde ruku v ruce též s rizikovou stratifikací obsaženou v posledních doporučeních Evropské kardiologické společnosti,“ sděluje R. Malý s odkazem na publikaci těchto guidelines (Konstandinides SV et al., Eur Heart J 2019;41:543–603) a jakožto erudovaný terapeut pokračuje: „Hemodynamickou podporu a reperfúzní terapii většinou příliš mnoho pacientů nevyžaduje, v reálné praxi jich bývá kolem 10–12 %, zhruba 60–65 % pacientů je pak ve středním riziku a 20–30 % nemocných má nízké riziko komplikací.“

A jak je to u hluboké žilní trombózy?

U hluboké žilní trombózy (DVT) je třeba rozlišovat, zda jde o stav pacienta, který ohrožuje danou končetinu (kdy je třeba zahájit parenterální antikoagulaci hepariny a u některých osob zvážit i mechanickou trombektomii nebo katetrem řízenou trombolýzu). „Není-li končetina ohrožena, je možno ihned podat přímá perorální antikoagulancia a dle kritérií zvážit i domácí léčbu. Mírně nejasná situace je u pacientů s izolovanou distální hlubokou žilní trombózou – zde by antikoagulace měla být zahájena tehdy, pokud je to nutné.“

A co dělat a nedělat při akutním žilním tromboembolismu? I tuto otázku R. Malý (za pomoci dat autorů Becattini C et al. z Blood 2020;135:305–316) ve svém sdělení zodpovídá: „Rozhodně je zde třeba – stejně jako u plicní embolie – rychle zahájit antikoagulační terapii, dále stanovit riziko krvácení, zavčasu pacienta mobilizovat a více než u plicních embolií preferovat domácí léčbu. A také zajistit sledování po dimisi a předepisovat přímá perorální antikoagulancia.“ A co dle R. Malého nedělat? „Nepátrat po plicní embolii při absenci jejích příznaků, používat intervenční léčbu, není-li končetina ohrožena, nevyužívat laboratorní testy k úpravě dávek přímých perorálních antikoagulancií a neuchylovat se u nich k neschváleným režimům léčby.“

CAT není hodňoučká kočka!

Samostatnou a významnou kapitolou léčby DVT jsou stavy související s maligními onemocněními. Podle slov R. Malého (a také dat zdroje Lyman GH et al., Cancer 2011;117:1334–1349) trombóza asociovaná s nádorem (CAT) zvyšuje morbiditu vyžadující hospitalizaci, riziko krvácení a také riziko rekurence žilní tromboembolie, prodlužuje i zpoždění zahájení protinádorové léčby a výrazně prodražuje léčbu (oproti léčbě nemocných bez malignity). Přednášející v této souvislosti cituje doporučení Clinical Practice Guidelines in Oncology severoamerické National Comprehensive Cancer Network (NCCN) z roku 2022, v nichž došlo oproti vydání z roku 2018 k jistému posunu – DOACs se preferují u osob bez lézí v gastrointestinálním traktu (GIT), u ostatních je preferovanou monoterapií pro prvních 6 měsíců nízkomolekulární heparin (LMWH). „Minimální délka léčby činí 3 měsíce a dlouhodobé podávání se doporučuje v případě nízkého rizika krvácení při aktivní malignitě nebo přetrvávání rizikových faktorů pro rekurenci,“ vysvětluje R. Malý a zmiňuje i užitečný algoritmus kanadských odborníků pro léčbu CAT (viz www.thrombosiscanada.ca), v rámci nějž se při indikaci DOACs zvažuje anamnéza pacienta, riziko krvácení, typ malignity, zasažení GIT, významné interakce léčiv, aktivita malignity, preference pacienta/lékaře a cena léku.

A poté R. Malý obrací svou pozornost ke klinickým hodnocením provedeným s účastí onkologicky nemocných pacientů se žilním tromboembolismem: „V klinických studiích byla rekurence tromboembolismu a dokonce i výskyt závažných krvácení nižší u pacientů léčených přímými perorálními antikoagulancii versus standardní léčbou – ve studii AMPLIFY vykázal velmi dobré výsledky i apixaban.“ Metaanalýzu dílčích analýz ze III. fáze klinických hodnocení, prokazující non-inferioritu účinnosti DOACs v léčbě žilního tromboembolismu u onkologických pacientů ve srovnání s léčbou heparinem/antagonisty vitaminu K (bez navýšení rizika krvácení), publikovali Vedovati MC et al. (Chest 2015;147:475–483) a dílčí analýzu onkologické populace studie AMPLIFY pak Agnelli G et al. (J Thromb Haemost 2015;13:2187–2191).

Riziko rekurence (je jiné u mužů a jiné u žen)

U rekurence žilního tromboembolismu a jejích rizikových faktorů se R. Malý zastavuje ještě i v závěru svého sdělení: „K silným rizikovým faktorům rekurence patří předchozí výskyt tromboembolie u pacienta, neprovokovaná příhoda, výskyt proximálního tromboembolismu či plicní embolie, přetrvávající trombofilní stav a deficit antitrombinu, proteinu C nebo S. Ke středně silným pak mužské pohlaví či elevace D-dimerů po ukončení antikoagulace. Jen malý vliv mají reziduální tromby při ultrazvukovém vyšetření.“ Odlišné výsledky žen a mužů jsou vskutku zajímavé – z dat zdroje Kyrle PA et al. (J Thromb Haemost 2016;14:2402–2409) je možné vyčíst, že pacienti mužského pohlaví mají riziko rekurence mnohem vyšší, a to již v horizontu 5–10 let. A registr RIETE ukazuje, že ženy mají mnohem vyšší riziko velkých krvácení než rekurence (zvlášť v 6. věkové dekádě), zatímco u mužů jsou tato rizika srovnatelná.

„Je též důležité, že pokud žena užívá estrogeny, není nutné tuto léčbu při antikoagulaci vysazovat – riziko krvácení zde není nijak zvýšeno. Naopak – bez řádné estrogenní léčby byl u žen užívajících warfarin, nízkomolekulární heparin i přímá perorální antikoagulancia zaznamenán výrazně vyšší výskyt abnormálního děložního krvácení,“ říká ještě R. Malý na konec svého vystoupení v Brně s odkazem na publikaci Martinelli I et al. (Blood 2016;127:1417–1425).

(red)