Některé klinické situace a kontroverze v antikoagulační léčbě žilního tromboembolismu

Pojďme se společně podívat na některé speciální klinické stavy spojené s žilním tromboembolismem (VTE), vysvětleme si všechny kontroverze, které je leckdy mohou provázet, a nastiňme si jejich správné antikoagulační řešení.

K dispozici zatím bohužel nejsou jasná doporučení ohledně zahájení a vedení antikoagulační léčby u žen v reprodukčním věku. Především chybějí „silná“ data – klinické studie tímto směrem zatím příliš designovány nebyly, navzdory tomu, že problémy mohou nastat především v souvislosti s cyklickým či jiným gynekologickým krvácením, jež mnohdy významným způsobem ovlivňuje kvalitu života. V odborné literatuře se lze setkat s širším pojmem „abnormální uterinní krvácení“, které zahrnuje změny pravidelnosti, trvání, intenzity a charakteru menstruace. Závažnější krvácivé stavy se skrývají pod pojmem „menoragie“, která je definována jako excesivní a dlouhotrvající menstruační krvácení.

Antikoagulace u žen v reprodukčním věku

Jak tedy ideálně zahájit a vést antikoagulační léčbu VTE u ženy v reprodukčním věku (Klok FA, Thromb Res 2017; Moll S, Hematologist 2018; Boonyawat K, Blood 2017)? „Naprosto zásadní by před zahájením antikoagulace měly být v jistém smyslu ,banální‘ anamnestické otázky zaměřené na běžnou intenzitu a trvání menstruačního krvácení. Pacientku je třeba důsledně poučit o rizicích jednotlivých typů léčby. V případě nadměrné menstruace zkontrolovat laboratorní hodnoty (včetně hladiny hemoglobinu, feritinu a testů zaměřených na trombocyty), zvážit změnu antikoagulačního přípravku či dávku stávajícího léku (například přímé perorální antikoagulans apixaban lze redukovat na 2× 2,5 mg/den, rivaroxaban na 10 mg/den), pátrat po jiné morfologické (myom/malignita/únik krve?), endokrinologické nebo koagulační příčině (Von Willebrandova choroba v rodinné anamnéze?) a konzultovat gynekologa. Při menstruaci je také možné přechodně užívat kyselinu tranexamovou v dávce 3× 1 gram,“ doporučuje doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň a dodává, že z některých dodatečných analýz randomizovaných studií vyplývá, že pro tzv. přímá perorální antikoagulancia (DOACs) podobně jako pro warfarin platí, že mohou prodloužit či prohloubit menstruační krvácení.

A jak je tomu u hormonální antikoncepce? V okamžiku diagnózy VTE ji Světová zdravotnická organizace doporučuje okamžitě vysadit. Naopak guidelines výboru International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) doporučují hormonální antikoncepci po dobu antikoagulace ponechat a vynechat ji teprve v okamžiku, kdy je třeba tuto terapii ukončit, neboť v případě účinné antikoagulace nenarůstá u žen riziko recidivy tromboembolie ani při užívání hormonální antikoncepce. Ta může navíc i zabránit krvácivým gynekologickým komplikacím.

Antikoagulace u jedinců s extrémními odchylkami hmotnosti

Jedinců s extrémními odchylkami hmotnosti obecně přibývá a terapie VTE může být v takovém případě komplikovaná. „Ani pro jedince s mimořádnými odchylkami váhy nejsou k dispozici žádná ,silná‘ doporučení a jednoznačná data ze studií. Téměř vše, co bylo dosud zjištěno, tedy vyplývá z různých subanalýz (Martin K, J Thromb Haemost 2016),“ upozorňuje J. Hirmerová.

Výbor ISTH navrhuje (nejedná se o silné doporučení) u pacientů vážících více než 120 kg či s BMI nad 40 kg/m² (ve velkých randomizovaných studiích s DOACs se takoví jedinci vyskytovali maximálně do 20 %) zvolit spíše warfarin.

Je-li takový nemocný s VTE antikoagulován pomocí DOAC, doporučuje se provést kontrolu speciálními hemokoagulačními testy (zaměřenými na kvantitativní stanovení hladiny léčiva – problémem však leckdy bývá správná interpretace výsledků!) a při zjištění nízkých hodnot převést pacienta na warfarin.

Ještě méně dat je podle J. Hirmerové k dispozici pro nemocné s VTE, kteří mají nízkou hmotnost. Redukce dávky je doporučena pro edoxaban při hmotnosti ≤ 60 kg. Při užití všech DOACs u jedinců vážících méně než 50 kg je obecně třeba opatrnosti.

Antikoagulace u renální insuficience

Jak postupovat v okamžiku, kdy antikoagulovaný jedinec s VTE a renální insuficiencí poklesne se svou clearance endogenního kreatininu (CrCl) až někam k hodnotám 30 ml/min (SPC – http://www.sukl.cz; Steffel J, Eur Heart J 2018; Lutz J, Int J Nephrol Renovasc Dis 2017)? Takové nemocné je třeba vždy antikoagulovat se zvýšenou opatrností, přičemž u DOACs jsou rozdíly poměrně významné:

• Podle SPC činí podíl renální clearance z absorbované dávky 80 % u dabigatranu, 50 % u edoxabanu, 35 % u rivaroxabanu a 27 % u apixabanu.
• Dabigatran je kontraindikován při CrCl ˂ 30 ml/min, apixaban, edoxaban a rivaroxaban při CrCl ˂ 15 ml/min.
• Dabigatran je nutné užívat v redukované dávce (110 mg 2× denně) při CrCl 30–50 ml/min, edoxaban 30 mg 1× denně, je-li CrCl 15–50 ml/min.
• Při renální insuficienci dochází rovněž ke kumulaci nízkomolekulárních heparinů (LMWH), lze užít frakcionovaný heparin (UFH) a warfarin (i ten má však u renální insuficience svá rizika).
• U pacientů dlouhodobě léčených DOACs a majících CrCl ˂ 60 ml/min se doporučuje laboratorní kontrola (hemoglobin, jaterní a renální testy) v intervalu 1× za [CrCl/10] měsíce.

Co je třeba vědět o GI krvácení při podávání DOACs?

U nemocných s VTE je při antikoagulační léčbě nutné zohlednit i riziko gastrointestinálního (GI) krvácení. Lze shrnout, že:

• Vyšší riziko GI krvácení je patrné při věku ≥ 75 let, současné renální insuficienci, anamnéze vředové choroby, předchozího GI krvácení či Helicobacter pylori, při známých GI lézích, při současném užívání kyseliny acetylsalicylové a nesteroidních antirevmatik. Obecně nejvyšší riziko GI krvácení vykazují „kardiologičtí“ pacienti s akutním koronárním syndromem užívající kombinovanou protidestičkovou léčbu.
• Gastroprotektivní účinek komedikace pomocí inhibitorů protonové pumpy byl prokázán u nemocných užívajících antagonisty vitaminu K, údaje pro DOACs jsou zde však omezené. Je třeba upozornit na to, že s inhibitory protonové pumpy velmi významně interaguje dabigatran – v jedné studii jeho dostupnost poklesla téměř o 90 % (!)
• Ohledně rizika GI krvácení zatím není k dispozici přímé srovnání mezi jednotlivými DOACs, s výjimkou jediné americké studie s nemocnými s fibrilací síní.
• V metaanalýze (Chai-Adisaksopha C, Blood 2014) randomizovaných klinických studií fází III srovnávajících DOACs oproti antagonistům vitaminu K v léčbě fibrilace síní i VTE nebyl patrný signifikantní rozdíl v závažném GI krvácení (RR 0,94; p = 0,62).

(red)