Aktuální postavení palbociklibu v tuzemské onkologické praxi

Letos v lednu bylo formulováno společné stanovisko VZP ČR a České onkologické společnosti ČLS JEP, které upravuje doporučené podmínky pro použití inhibitorů cyklin-dependentních kináz 4 a 6 (CDK4/6) při léčbě žen s HR+/HER2– neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu. Nejen tomu, co toto usnesení bude znamenat pro tuzemské pacientky, ale i tomu, jak si inhibitory CDK4/6 vydobyly své místo na slunci, se na satelitním sympoziu společnosti Pfizer, jež bylo součástí 43. brněnských onkologických dnů, věnovala doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc., z Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Jak připomněla doc. Tesařová, CDK jsou enzymy, které v asociaci s cykliny hrají významnou roli v regulaci jednotlivých fází buněčného cyklu a podílejí se tak i na proliferaci buněk. Aktuálně na sebe největší pozornost poutají právě CDK4 a 6, jež za fyziologických podmínek řídí přechod z fáze G1 do fáze S, a to prostřednictvím vazby na cyklin D1, přičemž dochází k fosforylaci retinoblastomového proteinu. Ten inaktivuje transkripční faktor, jenž reguluje geny nezbytné pro pokračování buněčného cyklu. V případě nádorových buněk však dochází k dysbalanci tohoto procesu – alterace daných struktur vede k aberantní aktivizaci signální dráhy retinoblastomového komplexu a nekontrolovanému buněčnému růstu. Mechanismus působení CDK4 a 6 je však navíc unikátně propojen s estrogenním receptorem, tudíž dochází ke „cross talk“ obou signálních drah. „Blokáda CDK4/6 má tedy na jedné straně účinek antiproliferační a na straně druhé zároveň překonává hormonální rezistenci, která je způsobena předchozí léčbou,“ zdůraznila doc. Tesařová s tím, že inhibitory CDK4/6 najdou největší uplatnění právě u žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu.

Perorální podání je velkou výhodou

V současnosti jsou u pacientek s HR+/HER2– metastatickým nebo pokročilým karcinomem prsu ve hře zejména tři inhibitory CDK4/6 (palbociklib, abemaciklib a ribociklib), jež nejsou zcela identické; každý má svůj unikátní mechanismus účinku, a proto i trochu jiný profil nežádoucích účinků. „Abemaciklib je přípravek, který se dotýká také CDK9, zatímco palbociklib s ribociklibem jsou více zaměřeny na CDK4 a 6, i když v odlišném poměru. Všechny tři látky přitom vykazují nízkou nebo žádnou aktivitu ve vztahu k CDK1, 2, 5 a 7,“ upřesnila doc. Tesařová. Dodala, že působení abemaciklibu je méně specifické a že vazba s CDK9 se pravděpodobně podílí na gastrointestinální toxicitě, ribociklib je zase méně potentní než palbociklib, což se odráží i v terapeutických výstupech.

Z hlediska praktického využití je podle doc. Tesařové velkou výhodou, i s ohledem na kvalitu života pacientek, že jsou inhibitory CDK4/6 podávány perorálně. Palbociklib v doporučené dávce 125 mg jednou denně a ribociklib 600 mg jednou denně, přičemž u obou přípravků je třeba po 3 týdnech léčby přerušení na týden, aby došlo k normalizaci bílého krevního obrazu; terapie abemaciklibem pak probíhá kontinuálně bez přestávky v doporučené dávce 200 mg dvakrát denně.

Palbociklib prodlužuje PFS i OS…

V další části svého vystoupení se doc. Tesařová již podrobněji věnovala klinickým hodnocením inhibitorů CDK4/6 u nemocných s HR+/HER2– metastatickým karcinomem prsu, především výsledkům palbociklibu. Ten byl v první linii testován v kombinaci s letrozolem ve dvou randomizovaných studiích PALOMA-1 (fáze II, nezaslepená, otevřená, 165 pacientek) a PALOMA-2 (fáze III, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 666 pacientek). „Je třeba připomenout, že na základě průlomových dat studie PALOMA-1 byl palbociklib spolu s letrozolem schválen americkým FDA ve zrychleném řízení jako vůbec první zástupce této třídy léků,“ konstatovala přednášející. Stalo se tak zásluhou statisticky signifikantního, dvojnásobného rozdílu v mediánu přežití bez progrese (PFS) v rameni s palbociklibem oproti monoterapii letrozolem – konkrétně 20,2 versus 10,2 měsíce (HR 0,49; p = 0,0004). Vysokou účinnost palbociklibu následně potvrdila studie PALOMA-2, kdy medián PFS činil 27,6 versus 14,5 měsíce (HR 0,56; p < 0,000001).

Ve druhé linii byl palbociklib v kombinaci s fulvestrantem testován v randomizované, placebem kontrolované studii fáze III PALOMA-3, do níž bylo zařazeno 521 žen rezistentních k jakékoli předchozí hormonální léčbě (povolena byla i jedna linie paliativní chemoterapie). Výsledky byly opět konzistentní a prokázaly výrazné prodloužení mediánu PFS v porovnání s monoterapií fulvestrantem – 11,2 versus 4,6 měsíce (HR 0,5; p < 0,000001). „Je tedy zřejmé, že má rozhodně smysl uvažovat o tom, která nemocná bude indikována ke kombinované léčbě – ať už v první, nebo druhé linii,“ uvedla doc. Tesařová a dodala, že palbociklib je také prvním inhibitorem CDK4/6, jenž má recentní data týkající se celkového přežití (OS), které představuje hlavní bariéru pro rozšířený přístup pacientek k tomuto léku (Turner NC et al., N Engl J Med 2018). „I když nejsou výsledky studie PALOMA-3 v tomto parametru statisticky signifikantní, prodloužení mediánu OS o bezmála 7 měsíců ve druhé linii je, podle mého názoru, samo o sobě dostatečně impresivní. Bohužel se tato impresivita stále dostatečně neodrazila ve změně úhradových podmínek tohoto léku v ČR,“ komentovala doc. Tesařová s tím, že medián OS činil 34,9 vs. 28 měsíce (HR 0,81; p = 0,09).

… při zachování přijatelné toxicity

Krátce se zmínila také o spektru nežádoucích účinků inhibitorů CDK4/6, které souvisejí s mechanismem účinku jednotlivých přípravků. „U palbociklibu a ribociklibu si musíme dávat pozor zejména na kontroly krevního obrazu. Zpočátku jsme se trochu obávali, neboť absolutní počty neutrofilů nevypadaly zrovna povzbudivě. Nicméně se ukazuje, že neutropenie, která je v klinických studiích s palbociklibem nejčastější toxicitou, je obvykle nekomplikovaná, s nízkým rizikem vzniku febrilní neutropenie. Pacientky tudíž nijak závažně neohrožuje, většinou stačí posečkat, než se doplní ‚pool‘ nových bílých krvinek při vysazení léku,“ vysvětlila doc. Tesařová. Dodala, že incidence nehematologických komplikací, především únavy, během terapie palbociklibem není vysoká, převážná část událostí je navíc nízké až mírné závažnosti.

V případě ribociklibu je dále nutno pravidelně sledovat EKG, protože může dojít k prodloužení intervalu QTc, naštěstí jen vzácně. U amebaciklibu se pak častěji objevují spíše nehematologické toxicity, obzvláště gastrointestinální nežádoucí účinky, z nichž jednoznačně převažuje průjem, který nebývá až tak závažný, ale nepochybně zhoršuje kvalitu života nemocných.

Odstartovat s chemoterapií, nebo hormonální léčbou?

Závěrem doc. Tesařová upozornila na nedávnou nizozemskou práci z reálné praxe (Lobbezoo DJ et al., Ann Oncol 2016), která se zabývala tím, jakou iniciální terapií jsou pacientky s HR+/HER2– metastatickým karcinomem prsu léčeny. Z výsledků studie Southeast Netherlands Breast Cancer Consortium vyplynulo, že ze 482 žen dostávala zhruba čtvrtina paliativní chemoterapii a tři čtvrtiny hormonální léčbu. Dále bylo prokázáno, že pacientky s viscerálními a vícečetnými metastázami byly v porovnání s těmi, které měly metastázy kostní, častěji indikovány právě k chemoterapii (35 a 37 % vs. 9 %). Mediány PFS, resp. OS, však byly statisticky významně delší ve skupině s iniciální hormonální terapií – konkrétně 13,3 vs. 5,3 měsíce, resp. 16,1 vs. 36,9 měsíce (p < 0,0001 pro obě srovnání). „Tato práce je unikátní v tom, že poukázala na fakt, který teprve v poslední době přijímají onkologové po celém světě, Českou republiku nevyjímaje – a sice, že se přestáváme bát léčit pacientky s generalizovaným hormonálně dependentním karcinomem prsu jinak než chemoterapií, jak nám doporučují guidelines. Je zřejmé, že nemocné léčené hormonální terapií mají mnohem větší naději na dlouhodobé přežití než ty, které na počátku ‚zdevastujeme‘ chemoterapií,“ zdůraznila doc. Tesařová.

Úhradové podmínky pro inhibitory CDK4/6 se lepší

Na konci své přednášky pak účastníky sympozia obeznámila s recentním společným stanoviskem Všeobecné zdravotní pojišťovny ČR a České onkologické společnosti ČLS JEP, které formuluje doporučené podmínky pro použití inhibitorů CDK4/6 při léčbě postmenopauzálních žen s HR+/HER2– neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu. V případě palbociklibu jsou doporučení následující:

• V kombinaci s letrozolem se užívá jako (iniciální) hormonální terapie u žen ve výkonnostním stavu podle ECOG 0–1, které dosud nebyly léčeny hormonální ani jinou systémovou léčbou pro pokročilé onemocnění.
• V kombinaci s fulvestrantem se užívá u žen po selhání předchozí hormonální adjuvantní léčby pomocí nesteroidního inhibitoru aromatázy, dojde-li k:
  • relapsu onemocnění do 12 měsíců po ukončení adjuvantní léčby inhibitorem aromatázy;
  • relapsu v průběhu adjuvantní léčby inhibitorem aromatázy;
  • progresi onemocnění při léčbě inhibitorem aromatázy pro metastatické onemocnění, přičemž pacientka nesmí být předléčena chemoterapií.

Kompletní informace jsou k dispozici na webu onkologické společnosti www.linkos.cz. „Přece jen se tudíž trochu změnila naše dost zoufalá situace, kdy jsme neustále bušili na dveře českých pojišťoven a prosili o léky pro tyto naše pacientky, indikované podle mezinárodních guidelines. Mechanismus úhrady ale určitě stále není optimální, protože paragraf 16 je nástroj, který má řešit neobvyklosti, výjimky, off-label indikace či různé individuální odchylky, a nepředstavuje cestu, kterou by se měly ubírat standardní léčebné postupy,“ komentovala doc. Tesařová s tím, že existuje i problém s oddálením možnosti zahájit léčbu inhibitory CDK4/6, související s byrokratickým zpracováním žádosti. „Takže pořád máme co zlepšovat a pořád máme prostor pro další jednání s plátci a především regulátory. Když se zamyslíme nad tím, jakou část nemocných chceme posunout k této moderní kombinované léčbě, pak jsou to hlavně ženy, které doposud musely dostávat chemoterapii, protože jejich onemocnění bylo pokročilejší. My, kdo jsme měli možnost vyzkoušet inhibitory CDK4/6 ve větším měřítku v rámci klinických studií, víme, že se nemusíme bát podat je i pacientkám s viscerálními metastázami či jinými komplikacemi. Osobně například léčím ženu, která přišla s docela masivním pleurálním výpotkem, a byla jsem příjemně překvapena, jak rychle se zásluhou inhibitoru CDK4/6 všech důsledků choroby zbavila,“ shrnula doc. Tesařová.

(red)