Cytogenetika u mnohočetného myelomu – přehled abnormalit a terapeutické implikace

V začátcích cytogenetické (CG) diagnostiky mnohočetného myelomu (MM) se nezdálo, že dojde k velkým průlomům, které by mohly znamenat změnu terapeutického přístupu či jiný prognostický odhad. V dnešní době se už především díky metodě průtokové cytometrie (flow cytometry) ví o řadě CG změn, jejichž význam pro predikci dalšího vývoje nemoci je obrovský. Přes potřebnost těchto vyšetření se ne všichni pacienti CG diagnostiky dočkají. Jaký je přínos vyšetření a jak přizpůsobit léčbu jejich výsledkům?

Jednu z nejdůležitějších CG abnormalit lze u pacientů s MM nalézt už v oblasti chromosomu 1; jeho amplifikace (1q gain) je možné označit za jednoznačně negativní prognostický faktor. U nemocných s touto CG změnou dochází k over expresi mnoha genů v oblasti 1q21. Největší potíže zřejmě způsobuje gen pro CKS1B (cyclin-dependent kinases regulatory subunit 1), který pravděpodobně odpovídá za ztrátu regulace buněčného cyklu. Nejvýraznější dopad byl zaznamenán u zmnožení tří a více kopií genu, ale už v případě jedné kopie rizikovost onemocnění vzrůstá (Smetana J et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2013;13:123–130). Zajímavé je, že podle ISS (International Staging System) tato CG abnormalita ještě není zařazena jako znak high-risk myelomu, i když se ukazuje, že by sem svou významností měla jednoznačně patřit.

Další problematickou oblastí je chromosom 14, na němž se nacházejí geny pro těžké i lehké řetězce imunoglobulinů. Tři translokace t(4;14), t(14;16) a t(14;20) opět představují významné negativní prognostické faktory, které zkracují celkové přežití pacientů s MM. Do systému ISS jsou ale opět zařazeny jen dvě z nich (Ross FM et al. Haematologica 2010;95:1221–1225). Známou abnormalitou u MM je také delece 17p, která má značný prognostický význam – její diagnostika však naráží na více komplikací, u nichž zatím není jasné, jak je efektivně odstranit (Avet-Loiseau H et al. Blood 2007;109:3489–3495). Zdá se však, že efekt delece 17p je extrémně vážný, a mělo by se mu věnovat více pozornosti.

Různá léčba pro různé abnormality

Většina známých CG změn má u MM nepříznivý vliv na prognózu a přežití. V podstatě jedinou výjimkou jsou trisomie chromosomů, nejčastěji 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 a 21, které je možno pozorovat až u poloviny pacientů s MM a jejichž vliv se ukazuje být spíše příznivý, i když nikterak výrazně. Vysoce negativní efekt má hlavně t(4;14) (Sonneveld P et al. Blood 2016;127:2955–2962). Čím více CG abnormalit pacient vykazuje, tím hůře – doba přežití se zkracuje s každou CG změnou navíc a hazard ratio vzrůstá (Baysal M et al. Sci Rep 2020;10:5991).

V dnešní době CG nabývá na významu i z hlediska terapeutických implikací. Studie prokázaly, že je-li u MM přítomna translokace t(11;14), pak je velmi výhodné pacienty při relapsu léčit venetoklaxem (VEN) v kombinaci s bortezomibovým (Velcade) režimem Vd (Velcade, dexametazon). Doba do progrese (PFS) se tak prodlužuje až na 23 měsíců (Kumar S et al. J Clin Oncol 2020;38/15-suppl:8509). VEN se v hematologii používá zejména k léčbě chronické lymfoidní leukemie (CLL) a akutní myeloidní leukemie (AML); nyní zřejmě bude mít využití i v terapii MM. Jiná práce naznačuje, že u high-risk pacientů s MM je vhodnější používat ixazomib oproti daratumumabu, neboť režimy s ním v těchto případech nevykazují takový účinek, jako je zvykem u méně rizikové populace nemocných s MM (Avet-Loiseau H et al. Blood 2017;130:2610–2618).

Ačkoliv některá léčiva vykazují vysokou účinnost při léčbě „běžného“ MM, při terapii high-risk MM bývá jejich efekt výrazně nižší. Tento fakt platí napříč všemi skupinami léků používaných v léčbě MM – od proteasomových inhibitorů až po monoklonální protilátky. I velmi silné režimy jako je DRd (daratumumab, lenalidomid, dexametazon) nebo DVd (daratumumab, Velcade, dexametazon) u vysoce rizikových pacientů s MM často selhávají.

Pozor na správný cut off!

CG diagnostika je potřebná a nutná, naráží ale na problémy ze strany klinických lékařů i laboratoří. Jedním z těchto úskalí je cut off výsledků. Při nevhodném cut off může statisticky vycházet stejná PFS jako u pacientů bez dané abnormality. Jako příklad lze uvést deleci p-17, kde prognóza značně závisí na počtu pozitivních jader a také na tom, zda jde o monoalelickou, nebo bialelickou mutaci. Pokud se cut off nastaví jako jakákoliv pozitivita na deleci p-17, nebudou mít výsledky v podstatě žádnou vypovídající hodnotu. Naopak u 1q gain funguje i nízce nastavený cut off velmi dobře, i když se tvrdí, že negativní efekt vzrůstá až v případě, že jde o tři a více kopií genu. Dalšími komplikacemi CG diagnostiky jsou: různá senzitivita použitých testů (karyotyp vs. FISH), nedostatečná výtěžnost odběru a také samotná definice high-risk MM, která se stále ještě vyvíjí.

Co vlastně laboratoře považují za standardní vyšetření u MM? Obvykle platí snaha provádět FISH s doporučenými sondami u všech nově diagnostikovaných pacientů a také u některých nemocných v relapsu před zahájením léčby. Extrémně důležité je, aby měl pacient vyšetřenu cytogenetiku v případě, že jde na transplantaci kostní dřeně (ASCT). Při nízké infiltraci kostní dřeně nemusí mít vyšetření vypovídající hodnotu.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XVIII. národním workshopu mnohočetný myelom a ročním setkání CMG přednesl:
doc. MUDr. Jakub Radocha, Ph.D.
IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové