Od mediátorů pruritu k novým typům jeho léčby

Než se zamyslíme nad možnostmi léčby pruritu, je dobré si uvědomit, jak tento jev vzniká. Senzorické nervy sahají ze škáry do epidermis až těsně pod vrstvu stratum corneum a interagují s celou řadou buněk – keratinocytů, dermofibroblastů, endoteliálních buněk, jakož i různých typů leukocytů, které tyto kožní struktury invadují. Receptory zodpovědné za vznik pruritu se přitom dělí do dvou velkých skupin, a sice na cytokinové (interleukinové a toll-like) a receptory spojené s G-proteinem (proteázou aktivované, histaminové, serotoninové, neurokininové, bradykininové, leukotrienové, fosfolipidové, opioidní, kanabinoidní, Mrgpr a také CGRP). Na ně se navazující ligandy působí jako modulátory či mediátory svědění, přičemž využívají signalizaci TRPA1 či TRPV1 (nebo i obě). Kromě endogenních pruritogenů typu TSLP (například IL-2, IL-31, IL-13, trypsin, trombin) však receptorovou signalizaci umožňuje i působení Janusových kináz – JAK1/2 (Kahremany S et al., Int J Mol Sci 2020).

Pomooooc, to svědíííííííí!

V souvislosti  s odhalením podílu Janusových kináz na vzniku pruritu se již do klinické praxe dostávají i přípravky, které jsou schopny pruritus efektivně tlumit, a sice blokádou interleukinové signalizace. Co se svědění týká, je třeba si uvědomit, že to pro pacienta není jen nepříjemný tělesný vjem, ale jde také o faktor zhoršující stav kožních patologií a také nemálo snižující kvalitu života nemocného. Jsou známy případy (které přednášející demonstruje záběry ze svého archivu), kdy se například ekzém mimořádně dobře hojí v oblastech těla, kam si nemocný nedosáhne (typicky horní partie zad). A je to právě pruritus, který se mnohdy podílí i na neúspěchu dermatologovy léčby právě kvůli iniciaci (a udržování) „začarovaného kruhu“ dermatitida – svědění – škrábání – infekce – rozvoj dermatitidy.

Při studiu pruritu a zánětlivých změn svrchních vrstev kůže si zájem vědců (a farmakologů) aktuálně získalo působení interleukinu IL-31 (ze skupiny IL-6) na heterodimerický receptor IL-31RA/OSMRb, skládající se ze dvou podjednotek (Cornelissen C et al., Eur J Cell Biol 2012). Interleukin IL-31 je produkován hlavně T_H2-buňkami (ale také bazofily, eozinofily, monocyty a žírnými buňkami) a váže se mimo jiné na receptory v keratinocytech, fibroblastech, makrofázích, dendritických buňkách – a také signalizuje přímo senzorickým nervům, příslušným receptorem vybaveným (Cheung PFY et al., Int Immunol 2010; Cevikbas F et al., J Allergy Clin Immunol 2014).

Myši nic nesvědilo!

In vivo evidence ze zvířecích modelů (Dillon SR et al., Nat Immunol 2004) ukazují, že IL-31 indukuje pruritus a také chronickou dermatitidu (typu atopického zánětu kůže). Pod vlivem IL-31 též dochází v kůži (pokusných myší) k množení PGP9.5+ neuronů a zesílenému síťování senzorických nervů (Feld M et al., Allergy Clin Immunol 2016). A jak ukazují i Sonkoly E et al. (J Allergy Clin Immunol 2006), IL-31 nejen že signalizací senzorickým nervům vyvolává pruritus, ale také přímo ovlivňuje určité skupiny leukocytů, jejichž působením v pokožce vznikají zánětlivé změny. A působí i na epiteliální buňky, což může vést k narušení jejich bariérové funkce a pronikání mikroorganismů do pokožky.

I díky těmto poznatkům se antagonizací receptoru pro IL-31 monoklonální protilátkou nemolizumabem podařilo u atopiků signifikantně (o 60 %) tlumit pruritus (Ruzicka T et al., N Engl J Med 2017). Tyto slibné výsledky (a také pozitivní vliv na noční spánek pacientů a zlepšení skóre EASI) byly potvrzeny ve studii s nemolizumabem kombinovaným s kortikoidy (Kabashima K et al., N Engl J Med 2020). A dobrý vliv na pruritus u osob s prurigo nodularis prezentovali i Ständer S et al. (N Engl J Med 2020).

V současnosti jsme tedy v dermatologii svědky převratných objevů nejen v oblasti nových mediátorů pruritu, ale již také efektivních cílených terapií, dostupných pro pacienty s úporným svěděním.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které během virtuálního 29. kongresu EADV 2020 přednesl:
Univ.-Prof. Dr. med. Bernhard Homey
Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Düsseldorf, Německo