Pro koho je vhodná kombinace betablokátor-ACE inhibitor?

XIX. sympozium arteriální hypertenze 7. 4. 2021

Kombinace betablokátorů (BB) a ACE inhibitorů (ACEi) se používá v léčbě arteriální hypertenze. Na první pohled není až tak častá – ukazuje se však, že některým pacientům přináší nemalé výhody, a to nejen těm s ischemickou chorobou srdeční (ICHS). O indikacích této kombinace (a především její fixní formy) hovořil na virtuálním „XIX. sympoziu arteriální hypertenze: současné klinické trendy“ prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc., z Centra pro hypertenzi III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Základními třídami farmak vhodných pro zahajovací i udržovací léčbu hypertenze v monoterapii i v kombinační léčbě jsou ACEi, AT₁-blokátory, blokátory kalciových kanálů (BKK), diuretika a BB. Do kombinační léčby se dále jako antihypertenziva používají v menší míře alfa-blokátory a centrálně působící látky. ACEi i BB se podle J. Widimského řadí do elitní skupiny univerzálních antihypertenziv, která se vhodně spojují v preferovaných kombinacích – za nejvýznamnější z nich lze považovat dvojici blokátor RAAS + BKK. „Pro tuto kombinaci máme v současné době asi nejvíce evidence, nicméně můžeme používat i další – například RAAS blokátor a diuretikum nebo BKK s diuretikem.“

(Ne)vhodné kombinace antihypertenziv

Předmětem diskuzí a dohadů jsou některé tzv. méně vhodné kombinace základních antihypertenziv. „Asi není žádným překvapením, že se příliš nedoporučuje kombinovat ACEi a sartany, protože aditivní potenciál je zde poměrně malý a ze studie ONTARGET, která tuto dvojici zkoumala, vyšly spíše negativní výsledky. U dvojice BKK a BB máme málo dat z prospektivních studií – samozřejmě tady mluvíme o dihydropyridinových blokátorech, protože kombinace nondihydropyridinových BKK a BB je přímo kontraindikována,“ připomíná J. Widimský. Kombinace diuretikum a BB vykazuje zase vyšší riziko nežádoucích metabolických efektů a vzhledem k mechanismu účinku diuretik také nižší adherenci. Kombinace ACEi + BB má podle některých zpráv nižší aditivní potenciál, ale je velmi vhodná u ICHS a srdečního selhání (HF). „Dogma o nízkém aditivním efektu navíc nemusí vždy platit,“ upozorňuje J. Widimský.

U hypertenze, zejména esenciální, se objevuje zvýšená aktivita sympatického nervového systému (SNS). Jeho vliv je patrný jak při rozvoji, tak v progresi hypertenze. „Aktivitu SNS jsme schopní měřit. Jedním z nejvhodnějších způsobů je hodnocení muscle sympathetic nerve activity (MSNA), tedy eferentní svalové aktivity SNS. Byť je poměrně náročné na vlastní realizaci, jeho výsledky nám mohou mnohé napovědět,“ říká J. Widimský.

Právě MSNA se zabývala recentní studie původem z Itálie, která zkoumala aktivitu SNS u normotoniků a pacientů s různě těžkou hypertenzí. „Je vidět, že u normotenzních pacientů byla aktivita SNS nejnižší a úroveň aktivace tohoto systému plynule stoupala se zvyšující se hodnotou krevního tlaku (TK). Nejvýše dosahovala u pacientů s rezistentní hypertenzí,“ popisuje J. Widimský (Grassi G, Ram VS, Am J Soc. Hypertens. 2016; 10(5): 457-466).

Zvýšená tepová frekvence jako prediktor hypertenze

Diskutuje se o tom, zda hodnota tepové frekvence (TF), která představuje jednoduchý marker aktivity SNS, může být určitým prediktorem pro rozvoj hypertenze. „Tuto možnost zkoumala zajímavá studie provedená na více než 20 tisících dobrovolnících. Sledování ukázalo, že osoby s přechodnou tachykardií definovanou jako TF 100 tepů za minutu a více po odpočinku mají výrazně vyšší riziko vzniku hypertenze,“ vysvětluje J. Widimský.

Vyšší TF predikuje u hypertenze a ICHS nepříznivou prognózu, jak dokazují data ze studie INVEST. „Ta byla provedena u hypertoniků se stabilizovanou ICHS bez současného chronického HF. Nárůst klidové TF ze 70 na 80 tepů za minutu zvýšil riziko nepříznivé prognózy o 31 %,“ upozorňuje J. Widimský. Práce také ukázala, že u skupiny s atenololem došlo k většímu poklesu klidové TF než v rameni léčené verapamilem, nicméně riziko nepříznivé prognózy bylo v obou skupinách srovnatelné (Levy RL et al. JAMA 1945; 129(9) 585-588).

„Pokud si položíme otázku, jaké hodnoty TF jsou vlastně cílové u hypertenze, dostáváme se na poměrně tenký led, protože ne všechna doporučení se tomuto problému věnují. Pokud se podíváme na guidelines ESC/ESH 2018, zjistíme, že není striktně definována vhodná hodnota TF – je však uvedeno, že klidová TF nad 80 tepů za minutu je u pacientů s hypertenzí považována za samostatný kardiovaskulární (KV) rizikový faktor. Samozřejmě víme, že pacienti se stabilní ICHS a hypertenzí by měli dostávat takové dávky BB, aby bylo dosaženo klidové TF mezi 55 a 60 tepy za minutu,“ konstatuje J. Widimský.

BB jsou obecně považovány za léky s nižším antihypertenzním potenciálem. „Není tomu tak ale vždy. Práce, která se věnovala účinku bisoprololu na hypertenzi zjistila, že pokud je tento lék podán v jedné dávce ráno, umožňuje díky kontrole TF také kontrolu TK po celých 24 hodin – a to jak v systole (STK), tak v diastole (DTK),“ podotýká J. Widimský. Při srovnání bisoprololu s dalšími antihypertenzivy z jiných skupin, v případě této studie s losartanem, amlodipinem a hydrochlorothiazidem, vychází nejvýraznější efekt na pokles STK i DTK právě u bisoprololu.

Další randomizovaná studie si všímala účinku perindoprilu na hypertenzi. „Při srovnání s enalaprilem, losartanem a telmisartanem prokázal nejvýznamnější snížení TK perindopril,“ ukazuje J. Widimský.

Fixní kombinace BB a ACEi je dostupná

V tomto kontextu je důležité připomenout, že v současné době už existuje fixní kombinace obou zmíněných léčiv, tedy bisoprololu a perindoprilu. Její pozitivní efekt na TK i klidovou TF byl prokázán u pacientů s lehkou a středně těžkou hypertenzí. „To snížení je markantní a vysoce statisticky signifikantní,“ zdůrazňuje J. Widimský. Tato kombinace kardioselektivního BB a ACEi je metabolicky dobře tolerována, což platí zejména ve srovnání s kombinacemi BB + diuretikum nebo BB a BKK.

Řada studií dále prokazuje, že perindopril i bisoprolol vykazují kardioprotektivní efekt. Kombinace BB s perindoprilem snižuje relativní riziko výskytu KV mortality, nefatálního infarktu myokardu (IM) i cévní mozkové příhody v populaci hypertoniků až o 23 %. „Těchto výsledků bylo dosaženo retrospektivní analýzou spojených dat ze tří velkých studií s perindoprilem,“ komentuje J. Widimský. Primární klinické cíle byly hodnoceny u necelých 30 tisíc nemocných.

Guidelines ESH/ESC (ale i ty z pera České společnosti pro hypertenzi) doporučují kombinační léčbu BB + ACEi v sekundární prevenci u pacientů po IM, nemocných s dysfunkcí levé komory a chronickým HF s redukovanou ejekční frakcí. „U pacientů po IM jsou BB v kombinaci s ACEi léky první volby,“ připomíná J. Widimský.

Klidová TF nad 80 tepů za minutu je u pacientů s hypertenzí KV rizikovým faktorem, jak potvrzují guidelines ESC/EHS. Zvýšená TF je u hypertoniků poměrně častá – potýká se s ní asi 30 % nemocných. Fixní kombinace zlepšují adherenci k léčbě, a proto jsou doporučovány. Kombinace ACEi a BB vykazuje dobrý antihypertenzní účinek a je vhodná u ICHS, po infarktu či srdečním selhání. „Fixní kombinace perindopril + bisoprolol vede k efektivnímu snížení TK a TF v průběhu celých 24 hodin a pomáhá tak lépe chránit pacienty před výskytem KV příhod,“ uzavírá J. Widimský (obr. 1).

(red)

Obr. 1