Lékové interakce přímých perorálních antikoagulancií

„Lékaři považují lékové interakce při antikoagulaci za mimořádně důležité téma,“ pronáší J. Bultas a na datech autorů Murphy A et al. (BMC Res Notes 2018) a Crader MF et al. (StatPearls 2021, Jul 19) ukazuje, že tento aspekt léčby se u nich – co se týká důležitosti pro volbu antikoagulancia – umístil konkrétně na prvním místě. Je to logické, takové lékové interakce jsou časté (a nebezpečné) – při léčbě warfarinem se objevují ve 42 % a u přímých perorálních antikoagulancií (DOACs) ve 29 % případů. Avšak při polypragmazii se u starších pacientů léčených antitrombotiky objevují až v 85 % (Schneider KL et al., Drugs Aging 2018).

Očekávané i neočekávané

Lékové interakce vznikají jednak na bázi farmakodynamické, kdy se sčítají jejich účinky (hlavně při kombinaci s protidestičkovými léky nebo nesteroidními antiflogistiky), nebo na bázi farmakokinetické, kdy je ovlivněno vstřebávání, přeměna či eliminace léčiva. „Špatně předvídatelné a neočekávané bývají především ty druhé interakce,“ vysvětluje J. Bultas a dodává: „Lékové interakce jsou i jednou z nejčastějších příčin krvácení u přímých orálních antikoagulancií, přičemž za polovinou případů stojí ovlivnění farmakokinetiky, například souběžně podávaným amiodaronem, verapamilem či diltiazemem, a na druhé polovině příhod se podílí souběžně podávaný lék zvýšením rizika krvácení na bázi potenciace farmakodynamického účinku, jako tak činí například klopidogrel či kyselina acetylsalicylová.“ A odkazuje na zdroj těchto informací: Sennesael AL et al., Thromb J 2018. Uvádí též, že interakce na farmakodynamické bázi při kombinaci s nesteroidními antiflogistiky jsou relativně velmi závažné, což dokladuje daty ze studie RE-LY s dabigatranem (Kent AP et al., J Am Coll Cardiol 2018), v níž při jeho kombinování s nesteroidními antiflogistiky nastávala velká krvácení o 68 % častěji a významná krvácení v gastrointestinálním traktu dokonce o 81 % častěji než v kontrolní skupině (přičemž v tomto parametru nebylo rozdílu oproti warfarinu).

Záleží i na dávkování DOACs?

„Je třeba pamatovat i na to, že rozdíly v účinnosti i bezpečnosti léčby DOACs jsou dávkově závislé, což se může s klinickou relevancí odrazit i v praxi,“ říká též od řečnického pultíku na obrazovce J. Bultas. To bylo ověřeno ve velkých registračních studiích s těmito léky – ve studii RE-LY s dabigatranem se hodnotily dávky 2× 110 mg denně a 2× 150 mg denně – rozdíl v dávce činil 36 %, rozdíl v koncentraci pak 41 % (trough), přičemž u vyšší zmiňované dávky došlo k významné redukci tromboembolických příhod i ischemických iktů (a tedy ke zvýšení účinnosti) o cca 30 %, avšak současně také ke snížení bezpečnosti (častějšímu výskytu krvácení) o 20–30 %. Ještě výraznější rozdíl byl zjištěn ve studii ENGAGE s edoxabanem (Ruff CT et al., Lancet 2015), v níž silnější dávka byla o 100 % vyšší (2× 60 mg denně vs. 2× 30 mg denně), přičemž po jejím podávání došlo oproti nižšímu dávkování ke zvýšení účinnosti o cca 30 %, avšak ke snížení bezpečnosti léčby (vyvoláním velkých krvácení a krvácení v gastrointestinálním traktu) o 60–90 %.

„Jak ukazují další farmakokinetické studie a analýzy, u dabigatranu navíc existuje i specifikum ve smyslu snížení absorpce o 25–50 % při vzestupu pH, jako tomu je například při komedikaci s inhibitory protonové pumpy, a je tak v těchto situacích záhodno uvažovat o volbě jiného DOAC,“ upozorňuje J. Bultas s odkazem na práce autorů Strangier J (Clin Pharmacokinet 2008), Kuwayama T et al. (J Arrhythm 2017) a Bolek T et al. (Semin Thromb Hemost 2019).

Co se týče kombinací DOACs s inhibitory či induktory systému glykoproteinu P (P-gp) a izoenzymu CYP3A4, dabigatran etexilát je podáván do organismu jako proléčivo, které je hydrolyzováno na účinnou látku v enterocytu s významně omezenou dostupností aktivitou P-gp (6,5 %). Po absorpci a bioaktivaci není jeho další metabolismus glykoproteinem P ani izoenzymem CYP3A4 nijak ovlivněn. Na rozdíl od dabigatranu je dostupnost xabanů aktivitou P-gp dotčena minimálně (míra jejich vstřebávání přesahuje 50 %). Aktivita P-gp a izoenzymu CYP3A4 však ovlivňuje eliminaci xabanů na úrovni hepatocytu a tubulárních epitelií nefronu (Bultas J, Remedia 2019). Zvýšit absorpci a snížit eliminaci DOACs mohou samozřejmě inhibitory těchto systémů (například verapamil, diltiazem, felodipin, amiodaron, propafenon, telmisartan, klaritromycin, paroxetin), naopak jejich induktory mohou při současném podávání s DOACs jejich absorpci snižovat a eliminaci podporovat (například spironolakton, dexametazon nebo účinné látky třezalky tečkované), přičemž dle J. Bultase není mezi jednotlivými DOACs v úrovni lékových interakcí významnějších rozdílů. „Nicméně u rizikovějších pacientů je při hrozbě krvácení nebo postižení renálních funkcí jistě záhodno uvažovat o redukci dávky léku, je-li podáván spolu se středně silnými inhibitory, respektive kombinace se silnými inhibitory není vhodná,“ dodává a připomíná, že kombinaci DOACs se silnými induktory P-gp/CYP3A4 je třeba se vyhnout.

A teď je tu i COVID-19…

Interakce léků skupiny DOACs s léčbou onemocnění vyvolaného koronavirem nového typu (SARS-CoV-2) je novou kapitolou, nicméně již poměrně hustě popsanou – J. Bultas upozorňuje, že používaná virostatika většinou zvyšují expozici DOACs tím, že inhibují transportér P-gp i oxidázu CYP3A4, zatímco glukokortikoid dexametazon, používaný k inhibici tzv. cytokinové bouře, tuto expozici snižuje. „Při podávání léků v léčbě specifických komplikací onemocnění COVID-19, například srdečního či respiračního selhání, nebo nízkomolekulárních heparinů pak farmakodynamické interakce s antitrombotiky již očekáváme a nevhodným kombinacím předcházíme,“ uzavírá tuto část výkladu přednášející, i s odkazem na svou publikaci (Bultas J, Farmakoter revue 2021).

V závěru svého sdělení J. Bultas říká: „Při léčbě přímými perorálními antikoagulancii se klinicky uplatňují již interakce se souběžně podávanými středně silnými inhibitory P-gp a CYP3A4, na což je třeba pamatovat především u seniorů, osob s nižší tělesnou hmotností a pacientů s postižením renálních funkcí. Určování koncentrací po podání těchto léků ke sledování významu lékových interakcí přitom přínosné není, neboť potřebujeme stanovit terapeutické rozmezí. Užití tzv. očekávaných koncentrací ukazuje příliš velké rozdíly mezi maximální hladinou a koncentrací na konci dávkového intervalu, jejich užití proto není možné.“

(red)