Karfilzomib a jeho role v různém nastavení léčby RRMM

Možnosti léčby relabujícího a refrakterního mnohočetného myelomu (RRMM) se během několika posledních let významně posunuly. V průběhu času bylo schváleno více kombinací léčiv, které lze použít – mimo jiné jde o režimy s využitím karfilzomibu. Na XX. národním workshopu mnohočetný myelom a Ročním setkání České myelomové skupiny (CMG) v Mikulově přednášel o zkušenostech s léčbou pacientů s RRMM, s využitím dat z klinických studií zkoumajících režimy obsahující karfilzomib, Prof. Dr. med. Dr. h. c. Christoph Scheid (Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln, Německo).

Hned po schválení kombinací s inhibitorem proteasomu karfilzomibem začalo jeho používání v Německu stoupat. „Máme štěstí, že jakmile je v Evropě lék schválen, bývá v podstatě okamžitě k dispozici,“ konstatuje Ch. Scheid. Režimy s karfilzomibem byly v letech 2017–2018 používány hned v několika liniích léčby – nejvíce v linii druhé, o něco méně ve třetí a čtvrté linii; tam se častěji uplatňovaly režimy založené na daratumumabu nebo dokonce monoterapie daratumumabem (konkrétně ve čtvrté linii). Přesto i ve třetí linii terapie bylo stále vysoké procento nemocných léčených režimy KRd (karfilzomib, lenalidomid, dexametazon) nebo Kd (karfilzomib, dexametazon) (Steinmetz HT et al., Adv Ther 2022;39:1247–1266).

KRd vede k prodloužení PFS i OS

„Délka terapie se pohybovala do jednoho roku – osm, devět měsíců. Nenechte se však zmást, to je jen délka léčby po dobu sledování, typicky mají pacienti režimy s karfilzomibem indikovány déle,“ ukazuje Ch. Scheid. Nemocným zařazeným do tohoto sledování bylo při diagnóze průměrně 67 let, druhá linie léčby byla zahajována v průměru v 72 letech, následující linie pochopitelně o něco později. Celková četnost odpovědí (ORR – overall response rate) se u karfilzomibových režimů pohybovala kolem 90 % v druhé linii, 86 % ve třetí a mezi 71–80 % ve čtvrté linii v závislosti na zvoleném režimu.

Důvěra k používání režimů s karfilzomibem se do značné míry odvíjí od velmi dobrých výsledků klinických studií. Mezi ně se jednoznačně řadí ASPIRE, v níž byl používán režim KRd ve srovnání s dvojicí lenalidomid a dexametazon – „klasický“ režim Rd. Do této práce bylo randomizováno 792 pacientů, kteří byli stratifikováni podle hodnoty beta2-mikroglobulinu a podle toho, zda byl u nich dříve v terapii použit bortezomib (Velcade), nebo lenalidomid. „Toto ovšem není studie s kontinuální terapií karfilzomibem, protože jeho podávání bylo po 18. cyklu přerušeno,“ připomíná Ch. Scheid.

Výsledky studie ASPIRE byly impresivní. Režim KRd vedl k signifikantnímu prodloužení doby do progrese (PFS) – tento interval dosahoval více než 26 měsíců, což je oproti 16 měsícům s Rd skutečně velká změna. „Rozdíl mezi oběma křivkami přetrvává i po 18 cyklech, kdy byl karfilzomib vysazen. Je však třeba si povšimnout, že v době, kdy byl karfilzomib podáván, se tento rozdíl stále zvětšoval. Na základě těchto výsledků je vhodné doporučit pokračování v trojkombinační léčbě KRd i po 18 cyklech, je-li to možné,“ říká Ch. Scheid. I celkové přežití (OS) bylo u pacientů, léčených KRd, významně delší oproti Rd – šlo o 48,3 měsíce s KRd vs. 40,4 měsíce s Rd. Medián benefitu OS byl tedy 7,9 měsíce ve prospěch KRd. Riziko úmrtí kleslo v rameni s KRd o 21 %.

Karfilzomib je oproti bortezomibu potentnější léčivo

V práci ENDEAVOR byl porovnáván režim karfilzomib/dexametazon (Kd) oproti režimu bortezomib/dexametazon (Vd). „Jde o velmi neobvyklou studii, v níž můžeme sledovat přímé srovnání karfilzomibu a bortezomibu, nikoliv jakési obohacení klasického režimu pomocí karfilzomibu,“ upozorňuje Ch. Scheid. A jak to dopadlo? Výsledky opět jednoznačně favorizují karfilzomib: „Benefit, který zde pozorujeme, neplyne z přidání dalšího léku do režimu, ale z použití potentnějšího léčiva,“ zdůrazňuje německý vědec. Medián PFS byl v rameni s Kd 17,6 měsíce, zatímco u Vd šlo o pouhých 9,4 měsíce – zlepšení bylo tedy téměř dvojnásobné (Siegel et al., EHA 2017, abstract P333 and poster).

I v případě OS se opět v dlouhodobém měřítku ukázal benefit v rameni s karfilzomibem, který zajistil o 7,5 měsíce delší přežívání. „To je při riziku časných relapsů skutečně velký rozdíl,“ připomíná Ch. Scheid.

Když se tedy ukazuje, že kombinace Kd funguje tak dobře, proč k ní nezkusit přidat ještě další léčivo do trojice? Této myšlence se věnovala další studie fáze tři – CANDOR. Tato práce srovnávala režim Kd v kontrolním rameni oproti režimu KdD v rameni studijním. Třetím přidaným léčivem do kombinace byl již zmiňovaný daratumumab, monoklonální protilátka proti CD38. Do studie byli zařazeni pacienti s RRMM, kteří za sebou měli jednu až tři předchozí linie léčby, status ECOG 0–2 a LVEF nad 40 %. Celkový počet nemocných (randomizovaných dva k jedné ve prospěch KdD) byl 466.

Režim KdD prokázal signifikantní benefit v PFS; zatímco medián PFS byl u Kd 15,2 měsíce, v případě KdD šlo o 28,6 měsíce. Po uplynutí follow-up periody téměř 28 měsíců došlo u jedinců léčených KdD o 41 % snížení rizika progrese nebo smrti oproti nemocným s RRMM, kteří byli léčeni režimem Kd. „Rozdělení křivek PFS je u obou ramen patrné velmi brzy po zahájení léčby a rozdíl se stále zvětšuje – je tedy zjevné, že pokud ponecháme pacienta na trojkombinaci, bude z toho profitovat i v druhé či třetí linii terapie,“ ukazuje Ch. Scheid. Benefit PFS byl s KdD zachován i u skupiny pacientů refrakterních na lenalidomid. PFS nemocných, kteří byli léčeni Kd a dříve se u nich prokázala refrakterita na tento léčivý přípravek, dosahoval výrazně menší délky.

Nejen vysoká ORR, ale i MRD negativita

U většiny léčiv používaných k léčbě RRMM není problém dosáhnout vysoké ORR a režim KdD není žádnou výjimkou. „Pacienti na KdD ale také častěji dosahovali kompletní odpovědi (CR) s negativitou minimální reziduální nemoci (MRD). Takto hluboká odpověď je přesně to, co od léčby chceme – tady je důvod, proč používat aktivní trojsložkový režim,“ zdůrazňuje Ch. Scheid.

Při uvedení karfilzomibu na trh se hojně mluvilo o možnosti jeho kardiovaskulární (KV) a renální toxicity. Jak je na tom tedy režim KdD z hlediska bezpečnosti? Riziko vážnějších KV událostí se u režimů s karfilzomibem i v této studii pohybuje pod 10 % a v rameni s KdD je dokonce nižší než u Kd. S přidáním daratumumabu do trojkombinace nebylo spojeno žádné zvýšení KV či renálních rizik ani nedošlo k objevení nových nežádoucích účinků. Vyšší efektivita trojkombinace tak není vykoupena vyšší toxicitou.

Nový lék, který je zatím dostupný pouze v intravenózní formě, představuje studie fáze III IKEMA. Jde o využití isatuximabu, monoklonální protilátky proti CD38, v kombinaci s karfilzomibem a dexametazonem – režim IsaKd. Tato trojkombinace byla porovnávána se samostatným Kd. Opět šlo o pacienty s RRMM po předchozí terapii v jedné až třech liniích. I v této práci se prokázalo, že čím déle trvá léčba trojkombinací, tím výraznější benefit oproti dvojkombinaci přináší. Zdá se, že předchozí léčba nepředstavuje pro IsaKd problém, PFS je lepší i v této podskupině nemocných. „U vysoce rizikových nemocných je samozřejmě PFS kratší, ale i zde se ukazuje, že IsaKd představuje režim s velmi robustní aktivitou, která je i pro tyto jedince výhodná. Z této terapie výrazně profitují také nemocní starší 65 let,“ říká Ch. Scheid. ORR není oproti Kd příliš vylepšena, u trojkombinace ovšem opět dochází k vyššímu procentu dosažených CR s MRD negativitou. Z hlediska toxicity se u režimu IsaKd poměrně často vyskytovala hypertenze, o něco méně pneumonie a dyspnoe. Je tedy důležité kontrolovat hypertenzi a chránit pacienty před infekcí.

Karfilzomib je tedy podle všeho velmi aktivním a dobře tolerovaným léčivem, který oproti bortezomibu přináší významné benefity v oblasti PFS i OS. Kombinace Kd s protilátkami proti CD38 zatím ukazují velmi slibné výsledky. „Častější dosahování MRD negativity a dobrý bezpečnostní profil nás vede k přesvědčení, že režimy s karfilzomibem lze používat u pacientů s RRMM dlouhodobě,“ uzavírá Ch. Scheid.

(red)