Co nabídnout pacientům s BRAF V600 mutovaným maligním melanomem?

Nadějné výsledky přežití bez relapsu po adjuvantní terapii DAB/TRAM v druhé linii u pacientů s BRAF V600 mutovaným melanomem

Do retrospektivní multicentrické studie posuzující data pacientů ve Spojených státech amerických, Austrálii a Nizozemsku byli zapojeni dospělí pacienti s diagnózou melanomu stage III/IV, jimž byl nádor resekován a následně byla prokázána pozitivita tumoru na mutaci BRAF V600E/K (BRAF+). Tito pacienti byli následně léčeni adjuvantní terapií pomocí inhibitorů imunitních checkpointů nebo v kombinaci s další imunoterapií (IT). Při nebo po ukončení prvoliniové léčby u nich došlo k lokoregionálnímu relapsu, který byl následně řešen chirurgicky tak, aby bylo dosaženo NED (no evidence of disease). Nemocní následně obdrželi druhou linii léčby DAB/TRAM; datum prvního podání druholiniové léčby bylo současně datem zahájení sledování ve studii.

Pacienti nemohli být do studie zařazeni, pokud již byli v minulosti léčeni BRAF nebo MEK cílenou terapií, pokud mezi opakovanou chirurgickou léčbou k dosažení NED a podáním druholiniové léčby uplynulo více než 120 dní a pokud pacient mezi ztrátou účinku inhibitorů imunitních checkpointů a podáním DAB/TRAM prošel jakoukoliv jinou protitumorovou farmakoterapií/radiační terapií.

I po dvou letech léčby bez relapsu

Cílem studie bylo posoudit délku přežití bez relapsu po podání druholiniové léčby (RFS-2). Tento interval byl posuzován jako čas v měsících od podání DAB/TRAM do doby prvních klinických známek relapsu, do smrti nebo do začátku další linie léčby z důvodu progrese. Zkoumáno bylo i celkové přežití (OS), tedy čas od zahájení DAB/TRAM léčby až do úmrtí z jakékoliv příčiny, a také délka přežití bez vzdálených metastáz (DMFS). Práce též analyzovala nežádoucí události (AE) spojené s léčbou DAB/TRAM.

Do studie bylo zařazeno 37 nemocných, medián věku byl 51 let. Většinu (celkem 62 %) tvořili muži, medián follow-upu byl 19 měsíců od zahájení druholiniové léčby. Většina pacientů měla melanom stage III (89 %). Medián času od NED do zahájení terapie DAB/TRAM byl 0,9 měsíce.

Jaké byly výsledky? Většina pacientů (73 %) v průběhu studie terapii DAB/TRAM po nějaké době sledování přerušila, medián délky terapie byl 10,1 měsíce (nejkratší doba užívání 1 den, nejdelší 22,7 měsíce). Medián dosažení délky RFS-2 byl 18,9 měsíce (14,9–28,1), přičemž po 12 měsících od zahájení léčby bylo bez relapsu 91 % pacientů, po 18 měsících 81 %. Většina pacientů po 6 měsících (97 %) a 12 měsících neměla vzdálené metastázy. Pouze 2 pacienti během sledování zemřeli, medián OS nebyl dosažen. Nejčastější pozorované AE byly horečky, únava, zimnice a bolesti kloubů.

A co říkají o pacientech s BRAF+ MM refrakterních na imunoterapii data z reálné klinické praxe?

Data z reálné praxe ukazují, že u mnoha pacientů s BRAF+ MM dojde k progresi onemocnění již po 6 měsících od zahájení prvoliniové IT. Celá řada z nich ale místo TT obdrží v druhé linii opět IT. Je tento přístup nějakým způsobem lepší? Podle analýz dat z databáze Flatiron se zdá, že nikoliv, jak ukázala jiná práce analyzující data 325 pacientů refrakterních na IT.

Průměrný věk těchto nemocných byl 60 let, 65 % byli muži, 84 % bílé rasy, ECOG nejčastěji 0–1. Pacienti, u nichž byla zahájena druholiniová léčba TT, měli obvykle závažnější projevy nemoci (vyšší ECOG, zvýšenou hladiny laktát dehydrogenázy, více jaterních metastáz) oproti pacientům, kteří i po relapsu dostávali imunoterapii.

Celkem 81 % IT refrakterních pacientů dostalo druholiniovou léčbu méně než 30 dní od rozpoznání progrese. Většina z nich byla následně léčena IT, TT obdrželo jen 26 %. Medián trvání délky druholiniové léčby byl u pacientů s TT delší (182 dní) oproti nemocným s druholiniovou IT.

Medián PFS pacientů, kteří v druhé liniii obdrželi opět IT, byl 4,1 měsíce; medián PFS u skupiny s TT byl o něco málo vyšší 4,8 měsíce. Naopak u OS dopadly výsledky obráceně – medián OS činil u skupiny s IT 11,7 měsíce, medián OS u pacientů s TT byl 10,5 měsíce; i v tomto případě šlo o velmi malý rozdíl.

Z analýzy je zjevné, že výsledky léčby IT refrakterních pacientů s BRAF+ MM byly špatné, mnoho pacientů progredovalo i na druholiniové léčbě bez ohledu na její typ. Navzdory tomu, že u některých nemocných vedlo opakované použití IT k dobrým výsledkům, léčba TT dokázala zajistit velmi podobnou délku doby do progrese (PFS) navzdory tomu, že byla používána u pacientů v obecně horším stavu a s horší prognózou. Analýza proto navrhuje časnější podání TT (například kombinace TT + IT již v první linii) zvláště u těch nemocných, kteří vykazují známky související se špatnou prognózou.