Když už to vypadá, že bazální inzulín nestačí

I když je inzulinoterapie nejefektivnější léčbou, přesto se stále setkáváme s tendencí její nasazení neodůvodněně oddalovat. K nejčastějším důvodům jejího odmítání ze strany pacientů patří obavy z rizika hypoglykemií, zvýšení hmotnosti, finanční náročnosti léčby, zhoršení kvality života či psychické zábrany. V případě lékařů ve prospěch zdrženlivého postoje hovoří také fakt, že mají k dispozici narůstající počet nových antidiabetik, které mohou pacientům s neuspokojivou kompenzací nabídnout. Bohužel se diabetologové takto nezřídka snaží inzulinu vyhnout i v situacích, kdy je evidentní, že inzulinoterapie je jasně indikovaná volba, která poskytuje nejvyšší pravděpodobnost dosažení cílových hodnot HbA_1c.

Jak postupovat při nasazení léčby inzulinem

Léčba BI ve formě analoga by se měla zahájit dávkou vypočítanou podle hmotnosti pacienta (nikoli paušální), nejčastěji 0,1–0,2 U/kg/den, u vyšších hmotností nebo vyšších hodnot HbA_1c až 0,4 U/kg/den. Tuto léčbu je nutno postupně titrovat až k cílové dávce, která umožní dosažení normoglykemie.

V rámci edukace diabetika je pak vhodné poučit ho nejen o strategii léčby a cílových hodnotách lačné glykemie, ale i o tom, jaká dávka inzulinu k tomu pravděpodobně bude potřeba. Odpor k vysokým dávkám inzulinu ze strany pacientů je totiž často překážkou k dosahování léčebných cílů. Tyto zkušenosti z praxe potvrzují i výsledky studií, podle nichž je zahájení léčby inzulínem často oddalováno a dávky inzulínu nejsou dostatečně upravovány tak, aby bylo dosaženo glykemických cílů a cílových hodnot HbA_1c.

Často je však opožděná i další intenzifikace léčby v případě, že se u pacientů při podání BI nedaří dosahovat cílových hodnot HbA_1c (o intenzifikaci se doporučuje uvažovat, pokud k uspokojivé kontrole nevede dávka BI > 0,5 U/kg/den). Potvrzují to např. výsledky retrospektivní analýzy dat z klinické praxe (Blak et al. Diabet Med 2012;29:e13–20), z nichž vyplývá, že cca 60 % diabetiků s neuspokojivou kompenzací při terapii BI se během 3 let nedočkalo indikované intenzifikace léčby.

Nové možnosti intenzifikace inzulinoterapie

Vedle přidání krátce působícího inzulinu k bazálnímu analogu před hlavními jídly lze využít také kombinaci BI a agonisty GLP-1 receptorů, která může pomoci současně postihnout více patofyziologických mechanizmů DM2. Připomeňme, že BI ovlivňují především glykemii na lačno, zatímco agonisté GLP-1 receptorů snižují v různé míře i postprandiální hyperglykemii, která je podle mnohých prací považovaná za silný kardiovaskulární rizikový faktor. Vazbou GLP-1 analoga na GLP-1 receptor navíc dochází ke zvýšení sekrece inzulinu a snížení sekrece glukagonu, aniž by bylo zvýšeno riziko hypoglykemie. Díky zpomalení vyprazdňování žaludku a centrálnímu anorektickému efektu vede léčba GLP-1 analogy také k poklesu hmotnosti pacienta. Současné podání BI a GLP-1 analoga tak využívá komplementarity účinku jednotlivých složek – užití nižších dávek každého z léků, snížení nežádoucích účinků a hlavně potenciace klinického efektu.

Mezi jednotlivými GLP-1 analogy (exenatid, lixisenatid, liraglutid, albiglutid a dulaglutid) však existují určité rozdíly, a to zejména v délce trvání účinku, dávkovacím režimu a míře ovlivnění lačné a postprandiální glykemie. Typickým zástupcem tzv. prandiálních GLP-1 receptorových agonistů, kteří dominantně ovlivňují postprandiální glykemii, je lixisenatid.

Efekt lixisenatidu hodnotila např. práce Meiera a kol. (Diabetes Care 2015;38:1263–1273), která srovnávala účinnost liraglutidu (v dávce 1,2 mg i 1,8 mg) a lixisenatidu (v dávce 20 µg) na snížení glykemie po standardizované snídani. Z tohoto srovnání vyplývá, že podání lixisenatidu vedlo k signifikantní redukci postprandiální glykemie až 4,5 hodiny po jídle (p<0,0001 pro srovnání obou dávek liraglutidu). Důvodem tohoto pozitivního efektu je pravděpodobně signifikantně pomalejší vyprazdňování žaludku po podání lixisenatidu ve srovnání s liraglutidem.

Je lépe kombinovat BI s krátce působícím inzulinem nebo GLP-1 analogem?

A jaké výhody přináší léčba BI s GLP-1 analogem oproti klasické intenzifikované inzulínové terapii? Odpověď na tuto otázku přináší GetGoal-Duo 2, která srovnávala účinnost a bezpečnost agonisty GLP‑1 receptoru lixisenatidu s inzulinovými režimy bazál-plus a bazál-bolus (s využitím inzulinu glulisin) u pacientů užívajících bazální inzulin glargin a případně též metformin. Studijní populaci tvořili nemocní (n = 890) s dlouhotrvajícím diabetem (kolem 12 let), obézní a špatně kompenzovaní, užívající relativně vysoké dávky BI. Studie dokumentovala dle změny HbA_1c srovnatelnou účinnost lixisenatidu proti glulisinu v obou režimech (bazál-plus a bazál-bolus), statisticky významné snížení hmotnosti a méně hypoglykemií s GLP-1 analogem lixisenatidem proti inzulinu v těchto režimech. Úspěšné výsledky kompenzace DM2 při použití kombinace BI + GLP-1 analog vedly k vývoji fixních přípravků v předplněném dávkovači.

Fixní kombinace inzulinu glargin a lixisenatidu (iGlarLixi) by měla být pod firemním názvem Suliqua za nedlouho dostupná i na českém trhu. Tato fixní kombinace byla hodnocena v klinické studii LixiLan-O. Jednalo se o randomizovanou, otevřenou, 30 týdnů trvající klinickou studii titrující tuto kombinační terapii k cílové glykemii nalačno na hodnotu 4,4‒5,5 mmol/l. Studie porovnávala kombinaci iGlarLixi proti monoterapii lixisenatidem či inzulinem glargin u pacientů neuspokojivě kompenzovaných na metforminu, ev. na metforminu v kombinaci s jinými PAD. Vstupní glykovaný hemoglobin byl 65 mmol/mol, finální pak 48 mmol/mol. Fixní kombinace dosáhla superiority ve snižování glykovaného hemoglobinu ve srovnání s inzulinem glargin v monoterapii i ve srovnání s lixisenatidem samotným. Díky zastoupení lixisenatidu došlo po podání fixní kombinace k mírnému poklesu tělesné hmotnosti a také bylo po podání iGlarLixi zaznamenáno pozitivní ovlivnění postprandiální glykemie, podobně jako u monoterapie lixisenatidem. Inzulinová komponenta iGlarLixi pak umožnila fixní kombinaci obdobně příznivý efekt na lačnou glykemii jako podání samotného inzulinu glargin. Suliqua tak v jedné injekci úspěšně spojuje účinky inzulinu glarginu a lixisenatidu. Její podání ve srovnání s monoterapii inzulinem glargin nebo lixisenatidem vedlo ve studii LixiLan-O k podstatnému celkovému zlepšení kompenzace diabetu s nízkým rizikem hypoglykemie a mírným poklesem tělesné hmotnosti. Nezanedbatelnou výhodou je, že použití fixní kombinace BI a agonisty GLP-1 receptoru v jednom předplněném dávkovači je uživatelsky jednoduché nejen pro pacienta, ale také pro lékaře.

Režim bazál-bolus si i nadále najde své pacienty

Navzdory uvedeným přednostem má použití fixní kombinace iGlarLixi své limitace, hlavně v podobě nedostatečné sekrece endogenního inzulinu. V takovém případě je výhodnější alternativou pro účinné snížení exkurzí postprandiální glykemie indikace intenzifikované inzulinoterapie s využitím BI a rychle působícího inzulinového analoga, zejména v režimu bazál-bolus. V porovnání s podáním premixovaného inzulinu je tento režim účinnější, flexibilnější a to bez zvýšení výskytu hypoglykemie nebo tělesné hmotnosti (jak dokládají např. výsledky studie Atlantic – Storms G, et al. Diabetologia 2010;53(Suppl 1):S384).

Odbornící apelují: inzulinoterapii a její intenzifikaci zbytečně neodkládajte

Diabetes 2. typu je progresivní onemocnění, které v důsledku postupného poklesu sekrece inzulinu vyžaduje intenzifikaci léčby. Současná doporučení léčby DM2 apelují na časné zahájení kombinační terapie s ohledem na individuální cíle léčby diabetu a ostatní komorbidity. Široká nabídka antidiabetické terapie by však měla umožňovat nastavit pro každého pacienta takovou léčbu, která bude mít největší potenciál dosažení dobré a dlouhodobé kompenzace diabetu. Výhodou fixní kombinace BI a GLP-1 analoga je možnost využití komplementarity účinku jednotlivých složek – užití nižších dávek každého z léků, snížení nežádoucích účinků a hlavně potenciace klinického efektu.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na sympoziu s názvem „Stabilita v nestabilním světě“ v plzeňském hotelu Marriott přednesl:
MUDr. Milan Flekač, Ph.D., 
III. Interním klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze