Zdá se, že „starý pes umí nové kousky“

O komentář ke karcinom-protektivnímu účinku warfarinu, který zmiňují autoři analýzy norské observační studie (Haaland GS, Falk RS, Straume O, et al. Association of warfarin use with lower overall cancer incidence among patients older than 50 years. JAMA Intern Med 2017) recentně zveřejněné v časopise JAMA Internal Medicine, jsme požádali prof. MUDr. Jana Bultase, CSc., z Farmakologického ústavu 3. LF UK v Praze.

Výsledek zmiňované studie dokládající nižší výskyt některých typů karcinomu čerstvě zveřejněný v JAMA Internal Medicine jistě řadu odborníků překvapil, u řady dalších vedl k pochybnostem o věrohodnosti, nicméně k většině lékařské veřejnosti zpráva zatím ještě nedorazila. Je tedy vhodné se zajímavou analýzou zabývat. Již na úvod je však nutné zdůraznit, že autoři uvedené analýzy popisují nižší výskyt některých typů nádorů v průběhu antikoagulační léčby warfarinem, nikoli snížení rizika trombotických komplikací a zlepšení prognózy u nemocných s již přítomným nádorem.

Navzdory tomu, že se jedná o observační pozorování a nikoli o řádnou kontrolovanou studii, práce je velmi zajímavá hned z několika aspektů. Její význam vyvstane teprve se znalostí širších souvislostí, a proto je vhodný i stručný komentář. 

Patofyziologický a farmakologický podklad protinádorového působení antivitaminů K

Antivitaminy K (tedy i warfarin) inhibují vitamin K-reduktázu – enzym, který regeneruje afunkční oxidovanou formu vitaminu na funkční redukovanou. Vitamin K, resp. jeho redukovaná forma, je důležitým zdrojem karboxylové skupiny potřebné k syntéze řady biologicky aktivních proteinů. Konkrétně katalyzuje karboxylaci kyseliny glutamové na gama-karboxyglutamovou, která je nutná k vazbě kalciových iontů aktivujících komplex. Tyto vitamin K-dependentní proteiny se účastní na celé řadě dějů.

V hemostáze to je celkem 5 koagulačních faktorů (protrombin, VII., IX. a X. faktor a faktor Z) a 2 faktory antikoagulační (proteiny C a S). V osteogenezi reprezentují vitamin K-dependentní proteiny osteokalcin, matrixový GLA protein a protein S, účastnící se zejména mineralizace kosti. Na úrovni regulace buněčné proliferace i buněčné degradace (apoptózy) hraje významnou úlohu protein vitamin K-dependentní protein Gas6 (Growth arrest-specific protein 6). Cestou snížené koncentrace Gas6 warfarin inhibuje AXL receptor tyrosin kinázy, jejíž aktivita reguluje buněčný růst, buněčnou apoptózu a migraci buněk. V imunitních a protinádorových pochodech se protein Gas6 (ale i jeho homolog protein S) účastní zejména na úrovni diferenciace imunocytů typu NK buněk (natural killer) hrajících dominantní úlohu v obraných pochodech vůči mikroorganismům a nádorovému bujení (Il-Kyoo Park et al. The Axl/Gas6 pathway is required for optimal cytokine signaling during human natural killer cell development, Blood 2009 113:2470-2477). Řada preklinických prací pak dokládá příznivý efekt inhibice této tzv. AXL/Gas6 cesty v profylaxi karcinogeneze a metastatického procesu. Jedním z prověřovaných inhibitorů s nadějnými výsledky je i warfarin (Bobek V, Kovařík J. Antitumor and antimetastatic effect of warfarin and heparins. Biomed Pharmacother. 2004;58(4):213-9, Kirane A et al, Warfarin blocks Gas6-mediated Axl activation required for pancreatic cancer epithelial plasticity and metastasis. Cancer Res. 2015; 75(18): 3699–3705). Obdobně je prověřován zásah na této úrovni s použitím warfarinu i v profylaxi různých typů nefropatií, konkrétně diabetické či cyklofosfamidem navozené (Yanagita M, The role of the vitamin K-dependent growth factor Gas6 in glomerular pathophysiology. Curr Opin Nephrol Hypertens;13(4):465-70).

Dosavadní klinická data podporující předpoklad protinádorového působení antivitaminů K

Užití warfarinu či jiných antikogaulancií v léčbě a v profylaxi trombotických komplikací provázejících onkologická onemocnění je součástí zavedené péče. Efekt antikaogulancií, včetně warfarinu byl prověřován i v rámci ovlivnění prognózy při zavedené protinádorové léčbě. Zde jsou data z velkých meta-analýz nekonklusivní a nelze udělat jasný závěr (Tagalakis V et al, The effect of anticoagulants on cancer risk and survival: systematic review. Cancer Treat Rev. 2007;33(4):358-68.). Na tomto místě však není řešen tento aspekt. Cílem komentáře je zhodnotit profylaktické působení antivitaminů K na karcinogenezi a případě diseminaci nádoru, nikoli léčbu. 

Nutno předeslat, že všechny práce sledující efekt warfarinu na výskyt nádorových onemocnění jsou práce retrospektivní, velká většina pak je menšího rozsahu. Z pohledu naší observační studie, kde byl největší efekt antivitaminu K pozorován na snížení incidence karcinomu prostaty, je významná populační analýza dlouhodobě sledující incidenci urogenitálních nádorů u téměř 120 tisíc mužů s incidenci více než 19 tisíc nádorů daného typu (Tagalakis V et al, Use of warfarin and risk of urogenital cancer: a population-based, nested case-control study. Lancet Oncol. 2007;8(5):395-402). Pro karcinom prostaty byla doložena významně nižší incidence karcinomu prostaty (nikoli však jiného typu), které byla v nepřímé závislosti na délce léčby warfarinem. Při dvouleté léčbě poklesla adjustovaná incidence o čtvrtinu – RR 0,80 (0,66-0, 96), při alespoň čtyřletém trvání klesla incidence o třetinu – RR 0,67 (0,53-0,86). Význam této práce vyplývá zejména pro dostatečný počet analyzovaných dat a užití sofistikované analýzy. Norská analýza pak došla ke stejnému závěru, totiž zcela srovnatelnému poklesu incidence zejména karcinomu prostaty. Rozdílná však byla téměř o řád větší analyzovaná populace.

Závěry vyplývající z analýzy norského registru

Předložená norská analýza je postavena na velkém množství dat, zařazeno bylo 1,25 milionu osob (v šestém až devátém deceniu) v rámci Norwegian national register. Více než 90 tisíc (7.4%) z nich užívalo warfarin. Během sedmiletého observačního období byl u více než 130 tisíc (10.6%) sledovaných diagnostikován karcinom v různé lokalizaci. V tabulce je podán přehled snížení incidence některých typů nádoru při léčbě warfarinem.

Budeme-li studii hodnotit, pak nesporným nedostatkem je, že data jsou pouze observační a nejedná se o kontrolovanou randomizovanou studii (např. warfarin proti větvi léčené xabany či gatrany). K takové studii však s největší pravděpodobností nedojde. Při perspektivě potřeby zařazení desítek tisíc nemocných léčených antikoagulační léčbou a sledovaných řádově deset let, nenajdeme sponzora. Na straně druhé, i předložená data jsou velmi robustní. Více než milion sledovaných probandů a velký počet ukazatelů efektu (incidence nádorů) – kolem 130 tisíc nelze přejít jen mávnutím ruky. Navíc, v případě karcinomu prostaty, máme konsistentní data (31%, resp. 33% pokles incidence) ze dvou nezávislých studií.

Shrneme-li, pak warfarin rozhodně ještě nelze považovat za léčivo indikované obecně v prevenci onkologických onemocnění, dokonce ani ne v prevenci karcinomu prostaty. Je-li však paralelním účinkem k antikoagulační léčbě i efekt protinádorový, lze jej jen přivítat jako vítaný bonus. Stejně tak vítáme vysoce pravděpodobné profylaktické působení kyseliny acetylsalicylové na incidenci kolorektálního karcinomu. V případě acetylsalicylové kyseliny však již onkologové oficiálně účinek přiznávají. Jistě ne jako samostatná „chemoprofylaxe“, ale též jako bonus při indikaci protidestičkové léčby z důvodu prevence „aterotrombotické“. Doufejme, že s přibýváním dalších dat, budeme stejný vývoj pozorovat i v případě warfarinu a budeme zohledňovat tento efekt při volbě optimálního antikoagulancia pro daného nemocného.      

Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.,
Farmakologický ústav 3. LF UK, Praha