Karfilzomib v léčbě RRMM: nejpalčivější otázky zodpovězeny!

Léčebné režimy obsahující inhibitor proteasomu karfilzomib prokázaly svou efektivitu při terapii pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM) napříč studiemi – ať už jde o studii ASPIRE, ENDEAVOR nebo CANDOR, pozitivní vliv na délku doby do progrese (PFS) i celkové přežití (OS) byl jasně patrný. Kdy se pro některý z režimů s karfilzomibem rozhodnout? Je účinný i u pacientů s vysoce rizikovou cytogenetikou? Na tyto a mnohé další otázky na XX. národním workshopu mnohočetný myelom a Ročním setkání České myelomové skupiny (CMG) v Mikulově odpovídal prof. Dr. med. Dr. h. c. Christoph Scheid (Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln, Německo).

Režimy založené na karfilzomibu nejsou jedinou možností volby pro léčbu pacientů s RRMM. Kdy je vhodné jeho použití zvážit? Záleží spíše na předchozí léčbě, kterou nemocný absolvoval, na cytogenetice tumoru, nebo na něčem úplně jiném? „Při relapsu mnohočetného myelomu (MM) typicky vybíráme buď z režimů založených na pomalidomidu, nebo právě z režimů obsahujících karfilzomib. Režimy s pomalidomidem jsou však, až na režim PBD, schváleny pro použití až ve vyšších liniích léčby, proto je typický postup takový, že v druhé linii podáme karfilzomib a režimy s pomalidomidem využijeme ve třetí linii; léčba v linii čtvrté je potom vždy trochu oříšek k zamyšlení. V první linii se stále používají režimy založené na lenalidomidu,“ objasňuje Ch. Scheid. Pro připomenutí – pomalidomid je antiangiogenní léčivo odvozené od thalidomidu a zmíněný režim PBD obsahuje kromě pomalidomidu i chemoterapeutikum bendamustin a dále dexametazon.

High-risk pacientům může pomoci čtyřkombinace

Jak je to s léčbou tzv. high-risk MM a také s terapií extramedulárního postižení u MM? Hodí se karfilzomib pro tyto indikace, nebo nikoliv? Jaká je účinnost režimů založených na karfilzomibu v této lokalizaci? „Bohužel i v dnešní době, kdy se ve studiích dosahuje extrémně dlouhých PFS a výborného ORR, tedy overal response rate, se stále setkáváme s kohortou vysoce rizikových pacientů, kteří střídají jednu léčbu za druhou v rychlém sledu, protože stále dochází k relapsům. Zvláště ve chvíli, kdy se nemocní stanou refrakterní k protilátkovým léčivům, vidíme celou řadu extramedulárních relapsů. U těchto pacientů nám trvale scházejí kvalitní data, podle nichž by bylo možné o způsobu léčby rozhodovat, je však vždy nutné volit vysoce aktivní přístup,“ říká Ch. Scheid.

Vysoce rizikovým pacientům se věnovala studie GMMG-CONCEPT, která tyto nemocné v první linii léčila čtyřkombinací isatuximabu, karfilzomibu, lenalidomidu a dexametazonu – šlo tedy o režim Isa-KRd. „Tento režim byl používán jako prolongovaná indukční terapie před běžnou high-risk terapií. Následovala high-risk terapie, čtyři cykly Isa-KRd konsolidace a poté Isa-KR maintenance terapie. Celkově tedy šlo o velmi intenzivní terapii; čtyřsložková kombinace nicméně skutečně vedla k tomu, že byli pacienti déle chráněni před progresí nemoci,“ vysvětluje Ch. Scheid.

GMMG-CONCEPT je pilotní jednoramennou studií, není tedy možné z ní jen tak vyvozovat definitivní závěry. „Ukazuje však celkem jednoznačně, že kombinace vysoce aktivních léčiv může vést k velmi nadějným výsledkům i u obtížně léčitelných pacientů. Věřím, že nejde jen o efekt protilátek, ale že i karfilzomib hraje v úspěchu této terapie významnou roli. Tato čtyřkombinace je zřejmě schopná potlačit negativní efekt high-risk cytogenetiky,“ upozorňuje Ch. Scheid. Použití této čtyřkombinace je u RRMM lákavé, ale zatím off-label. Pro pacienty s RRMM lze volit z režimů KRd či KDd. „V tomto případě bych se při rozhodování nejvíce řídil předchozí terapií a refrakteritou na lenalidomid. Pro některé pacienty je výhodné jen změnit protilátku, například když relabují při daratumumabu, zkusit ho vyměnit za isatuximab,“ navrhuje jedno z možných řešení Ch. Scheid.

Kvalita života především!

Existují přesvědčivé důkazy, že kombinace protilátek proti CD38 – kam patří již zmiňovaný isatuximab i daratumumab – s režimy založenými na karfilzomibu vedou k velmi dobrým výsledkům, aniž by byly spojeny s neúměrně vysokým rizikem toxicity. Jak ale vybrat tu „správnou“ protilátku pro daného nemocného, pokud ještě protilátkovou léčbu neabsolvoval? Který z těchto léků je lepší přidat k režimu Kd (karfilzomib, dexametazon)?

„Musím přiznat, že v tomto případě je volba mnohem více na pacientovi než na lékaři. Pro řadu nemocných je mnohem zajímavější možností daratumumab, protože se, na rozdíl od isatuximabu, dá podávat subkutánně a umožňuje tak mnohem větší osobní svobodu,“ popisuje Ch. Scheid s tím, že je zkrátka třeba myslet na to, že pro pacienty je důležitá především kvalita života: „Infuze s karfilzomibem trvá asi půl hodiny, poté se podá subkutánně daratumumab. První infúze s isatuximabem trvá čtyři hodiny. Pro mnoho nemocných je tento časový rozdíl velmi podstatný, protože zkrátka nechtějí být v nemocnici tak dlouho.“ Kratší doba podávání znamená usnadnění plánování léčby pro pacienta i pro lékaře.

Studie prokázaly, že s použitím intenzivních karfilzomibových režimů je možné u mnoha pacientů dosáhnout negativity minimální reziduální choroby (MRD – minimal residual disease). Pokud k tomu dojde, jak pokračovat s terapií dále? Je možné léčbu na nějakou dobu přerušit, nebo ji vyloženě ukončit? Přece jen, dlouhodobé podávání takto intenzivní terapie je nutně spojeno s jistou úrovní toxicity. „Bohužel nemáme žádná data, která by ukazovala, že MRD negativita u RRMM znamená, že můžeme bezpečně ukončit léčbu. Musíme si uvědomit, že v rámci klinických studií je MRD negativita dosažena a udržována právě za podmínky pokračující aktivní léčby. Ano, je třeba prozkoumat, co s MRD negativními nemocnými udělá zastavení léčby. Je ale třeba počítat s tím, že je tu šance asi padesát na padesát, že ten pacient, který byl tři roky nebo klidně i pět let MRD negativní, nám po vysazení léčby zrelabuje během pár měsíců,“ upozorňuje Ch. Scheid. Jde tedy o otázku pro výzkum, nikoliv o pokusy, které by měly být prováděny v běžné klinické praxi.

„Já se vždy snažím pacienty motivovat, aby při zavedené aktivní terapii zůstali, protože se jinak vystavují ohromnému riziku, že se jejich PFS velmi výrazně zkrátí. Při dalším relapsu by navíc museli být vystaveni další agresivní terapii, což zase vede k vyššímu riziku toxicity,“ říká Ch. Scheid. Studie ukazují, že nejlepších výsledků je dosahováno při použití trojkombinačních režimů s karfilzomibem. Existují nějaké výhody dubletu Kd? „Osobně mám tuhle kombinaci rád jako tzv. přemosťující terapii, když například pacient potřebuje změnu na CAR T-cell léčbu. Jde o velmi jednoduchý režim, který se snadno zavádí. Pro mě je tedy Kd stále validní možností, která má své využití,“ uzavírá Ch. Scheid.

(red)