Jak fixní duální bronchodilatace ovlivnila rozvoj exacerbací CHOPN?

Snížení budoucího rizika exacerbací u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) je jedním z hlavních cílů její léčby. Hlavním důvodem je fakt, že exacerbace mají značný dopad na život pacientů, protože jsou spojeny s vyšší mírou poklesu plicních funkcí a zhoršenou kvalitou života ve srovnání s nemocnými, u nichž k exacerbacím nedochází. Kromě toho si velmi často vyžádají hospitalizaci se všemi riziky z toho vyplývajícími. Připomeňme, že první exacerbace CHOPN je pro každého pacienta zásadním zlomem, neboť pětiletý medián přežití po této události dosahuje méně než 50 %. Prognosticky tak může jít o závažnější situaci než u celé řady onkologických onemocnění.

Guidelines Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) z roku 2020 doporučují k prevenci exacerbací léčbu kombinací dlouhodobě působícího antagonisty muskarinových receptorů (LAMA) s dlouhodobě působícím beta2-agonistou (LABA) před eskalací na trojkombinační terapii. Data o přínosu fixní kombinace LAMA/LABA, ve srovnání s léčbou LAMA nebo LABA v monoterapii, při snižování exacerbací u pacientů s CHOPN jsou však relativně omezená.

Jak zhodnotit vliv duální bronchodilatace na prevenci exacerbací?

Účinnost a bezpečnost duální bronchodilatační léčby glykopyrronium/formoterol fumarát (GFF) aplikované pomocí aerosolového dávkovače (MDI), v porovnání s jednotlivými složkami této kombinace (glykopyrroniem LAMA, formoterol fumarátem LABA), u pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN byla potvrzena v klinických studiích fáze III PINNACLE-1, PINNACLE-2 a PINNACLE-4. Tyto studie však nezahrnovaly pacienty s vysokým rizikem exacerbací, a proto nemohly hodnotit vliv užívání duální kombinace GFF na rozvoj exacerbací.

Poolovaná analýza těchto studií však poskytuje dostatečně rozsáhlý soubor dat, aby bylo možné u pacientů s CHOPN vyhodnotit účinnost a bezpečnost kombinační léčby glykopyrronium/formoterol fumarát i z pohledu exacerbací.

Studie PINNACLE-1, 2 a 4 byly multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze III, které zahrnovaly pacienty se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN (postbronchodilatační hodnota FEV₁/FVC < 0,7 a postbronchodilatační hodnota FEV₁ < 80 % n. h.), bez požadavku na historii exacerbací CHOPN nebo vysokou zátěž symptomů. Pacienti ve věku 40–80 let, současní nebo bývalí kuřáci (≥ 10 balíčkoroků), byli randomizováni ke kombinační léčbě GFF MDI (18/9,6 μg), nebo k podání glykopyrronia (GP) MDI (18 μg) či formoterol fumarátu (FF) MDI (9,6 μg) nebo placeba dvakrát denně po dobu 24 týdnů.

Primárním cílovým parametrem uvedené poolované analýzy byla změna v hodnotě trough FEV₁ před podáním ranní dávky od vstupu do studie do 24. týdne. Sekundární cílové parametry zahrnovaly exacerbace CHOPN a klinicky významné zhoršení (CID – clinically important deterioration), hodnoceny byly také nežádoucí účinky.

Výsledky analýzy studií PINNACLE

Do poolované analýzy bylo zahrnuto 4 983 pacientů; z toho 61,9 % mělo vstupní hodnotu CAT (COPD Assessment Test) ≥ 15 a 25,0 % zažilo v minulém roce ≥ 1 středně těžkou/těžkou exacerbaci.

Léčba GFF MDI zlepšila ve 24. týdnu hodnotu trough FEV₁ před podáním ranní dávky ve srovnání s monoterapií GP MDI s rozdílem 59 ml (95% CI, 43–75), s léčbou FF MDI s rozdílem 65 ml (95% CI, 48–81), a s podáním placeba MDI s rozdílem 146 ml (95% CI, 125–166, p < 0,0001 pro všechna srovnání). Jak u poolované populace, tak v případě individuálních studií přesáhl rozdíl mezi skupinami s GFF a placebem hodnotu pro minimální klinicky významný rozdíl (100 ml). Zároveň podání GP a FF v monoterapii zlepšila hodnotu trough FEV₁ před podáním ranní dávky v porovnání s placebem (p ≤ 0,0138 pro všechna porovnání).

Podíl pacientů, u nichž byla zaznamenána středně závažná nebo závažná exacerbace, činil 17,7 % ve skupině GFF MDI, 20,2 % v souboru pacientů s GP a 19,1 % s FF. V placebové skupině tento podíl představoval 21,6 %. Léčba GFF MDI prodloužila dobu do první středně závažné nebo závažné exacerbace, jak v porovnání s monoterapií GP i FF, tak s placebem, přičemž rozdíl byl udržen během celé studie, a to v rámci celé poolované populace i podskupin pacientů s anamnézou exacerbací a symptomatickým onemocněním.

Léčba pomocí duální kombinace GFF MDI snížila riziko středně závažné nebo závažné exacerbace o 18 % (HR: 0,82; 95% CI, 0,69–0,96; p = 0,0168), respektive 15 % (HR: 0,85; 95% CI, 0,72–1,01; p = 0,0628), respektive 28 % (HR: 0,72; 95% CI, 0,59–0,88; p = 0,0012) ve srovnání s GP MDI, respektive FF MDI a placebem MDI. Obecně bylo snížení rizika exacerbací s GFF MDI oproti komparátorům větší v podskupinách symptomatických pacientů (CAT ≥ 15) a těch, kteří měli exacerbaci v anamnéze, než v celkové poolované populaci pacientů.

Jak léčba ovlivnila klinicky významné zhoršení CHOPN?

Klinicky významné zhoršení CHOPN bylo přítomno u 58,4 % pacientů s bronchodilatační dvojkombinací GFF MDI, zatímco při monoterapii GP MDI bylo dokumentováno u 66,0 % a při podání FF MDI u 62,1 % nemocných. V placebové skupině bylo klinicky významné zhoršení CHOPN zaznamenáno u 74,4 % pacientů. Léčba kombinací GFF MDI snížila riziko CID ve srovnání s podávání GP MDI o 23 %, v porovnání s FF MDI o 17 % a ve srovnání s placebem o 49 % (vše p < 0,0001). Obdobné výsledky byly dosaženy i v rámci podskupin pacientů s anamnézou exacerbací a symptomatickým onemocněním.

Podávaná terapie byla dobře tolerována, hlášené nežádoucí účinky byly mezi studijními skupinami srovnatelné, přičemž mezi nejčastější patřily infekce horních cest dýchacích a kašel. Poolovaná analýza neidentifikovala žádné nové bezpečnostní signály.

Přesvědčivé důkazy pro fixní duální bronchodilataci

Lze tedy shrnout, že podle uvedené poolované analýzy studií PINNACLE u pacientů s CHOPN léčba duální kombinací glykopyrronium/formoterol fumarát aplikovaná pomocí aerosolového dávkovače výrazně zlepšuje plicní funkce a snižuje riziko exacerbací ve srovnání s monoterapií jednotlivými složkami a placebem. Snížení rizika exacerbací s GFF MDI oproti komparátorům bylo obecně větší u osob s anamnézou exacerbací a symptomatickým onemocněním.

Dodejme, že zatímco mnoho studií, které hodnotí exacerbace CHOPN, probíhá po dobu 52 týdnů, studie PINNACLE trvaly 24 týdnů. Avšak vzhledem k velkému počtu pacientů (n = 4 983), expozičních pacientoroků (> 2 000) a skutečnost, že nemocní byli v každé studii přijímáni ve všech čtyřech ročních obdobích, poskytuje tato poolovaná analýza přesvědčivé množství důkazů ve prospěch podávání GFF MDI při prevenci exacerbací CHOPN.

(red)