Víte že, zcela „bezpečná“ dlouhodobá dávka kortikoidů neexistuje?

Připomeňme úvodem, že problematické těžké astmatiky, u nichž se ani po 6 měsících léčby nedaří dosáhnout dostatečné kontroly onemocnění, rozdělujeme na dvě podskupiny. Jednak jsou to pacienti s „obtížně léčitelným astmatem“, kdy příčinou nedostatečné kontroly onemocnění není astma samotné, ale nedostatečně ovlivněné komorbidity, expozice alergenům, profesním škodlivinám nebo nízká adherence k léčbě. Druhou skupinou jsou nemocní s „těžkým refrakterním astmatem“, u nichž je příčinou nedostatečné kontroly astmatu závažnost choroby samotné. Pacienti trpí každodenními symptomy astmatu nebo častými exacerbacemi navzdory dlouhodobé adekvátní léčbě vysokými dávkami inhalačních kortikoidů v kombinaci s další přídatnou léčbou, řešení všech komorbidit a dobré spolupráci pacienta.

Konzultace v centrech se není třeba obávat

Takového astmatika je vhodné odeslat do specializovaného centra dřív, než u něj nastane nutnost podat dlouhodobou systémovou kortikoterapii. V centru pro těžké astma, kde probíhá úzká spolupráce alergologů a pneumologů, je znovu přehodnocena diagnóza a fenotyp astmatu, řešeny eventuální stavy komplikující astma a může být indikována fenotypická biologická léčba astmatu. V centrech pro těžké astma je také možné provádět podrobnější laboratorní vyšetřování, popřípadě kožní testování na různé alergeny. Při odeslání pacienta alergologem se v centru doplní podrobnější funkční diagnostika, a je-li to nutné, lze provést také bronchoskopii a při pochybnostech i biopsii bronchiální sliznice.

Pozor na komorbidity komplikující astma!

Lékaři v centrech detailně pátrají po přítomnosti komplikujících faktorů. Častou příčinou potíží u těžkých astmatiků bývá jícnový reflux. V případě podezření je tak možné indikovat gastroskopii a ph-metrii. Není úplnou vzácností, že se u astmatika s těžkou ireverzibilní obstrukční ventilační poruchou nakonec odhalí deficit alfa1-antitrypsinu. Příčinou exspiračních pískotů může být i dysfunkce hlasových vazů, příčinou častých exacerbací třeba imunodeficit. Nespornou předností center jsou také zkušenosti s širokou paletou antiastmatik a imunomodulačních léků, včetně biologické terapie.

Platí, že ambulantní specialisté mohou problematické těžké astmatiky odeslat do centra pro těžké astma na konzultaci bez obav. Neměli by to vnímat jako své selhání. Je naopak lepší poslat problematického nemocného do centra dříve než ho dlouhodobě léčit systémovou kortikoterapií a riskovat rozvoj závažných nežádoucích účinků.

Nežádoucí účinky kortikoterapie mohou být nevratné

Perorální kortikoidy jsou vysoce rizikové, zejména při dlouhodobém podávání. Komorbidity vzniklé v důsledku nežádoucích účinků dlouhodobé systémové kortikoterapie jsou závažné a ve svých důsledcích někdy zatěžují pacienta více nežli samotné bronchiální astma. V klinické praxi se lékaři nejvíce obávají rozvoje těžké osteoporózy, ale i další komorbidity rozvíjející se při dlouhodobé kortikoterapii významně ovlivňují osud pacienta. Rozvoj nežádoucích účinků v důsledku léčby systémovými kortikoidy u astmatiků je opakovaně dokumentován v řadě publikací. Z práce britských autorů (Sweeney J et al., Thorax 2016), která porovnávala soubor více než 7 000 pacientů s mírným až středně těžkým astmatem (GINA 2-3) a závažným astmatem, kteří byli léčeni systémovými kortikosteroidy (minimálně 4 balení v průběhu jednoho roku), vyplývá nejen zvýšené riziko osteoporózy (OR = 5,23; 16 % vs. 4 %; p < 0,001), ale také rozvoje dyspeptických komplikací (OR = 3,99; 65 % vs. 34 %; p < 0,001), katarakty (OR = 1,89; 9 % vs. 5 %; p < 0,001), psychiatrických onemocnění (OR = 1,43; 38 % vs. 31 %; p < 0,001), diabetu 2. typu (OR = 1,46; 10 % vs. 7 %; p < 0,006) a obezity (OR = 1,36; 42 % vs. 35 %; p < 0,001). Systémová kortikoterapie zvýšila také riziko rozvoje kardiovaskulárních onemocnění (OR = 1,36; 10 % vs. 7 %; p < 0,035) a hypertenze (OR = 1,35; 34 % vs. 29 %; p < 0,001).

Nežádoucí účinky kortikoterapie v čase narůstají

Z práce Voorhama J et al. (Allergy 2019), která na základě retrospektivních dat hodnotila rozvoj nežádoucích účinků systémové kortikoterapie po 5 a 15 letech u astmatiků s průměrně 3 dávkami perorálních kortikosteroidů ročně, vyplývá, že nežádoucí účinky systémových kortikosteroidů v čase zásadním způsobem narůstají. Při porovnání 5leté a 15leté expozice systémové kortikoterapie byl největší nárůst incidence v čase zaznamenán u osteoporózy (3,2 % po 5 letech vs. 17,5 % po 15 letech), katarakty (6,7 % vs. 23,5 %), renálního postižení (10,8 % vs. 38,8 %), diabetu 2. typu (5 % vs. 16,3 %) a pneumonie vznikající v důsledku imunosuprese (10,4 % vs. 23,5 %).

Endokrinologové dnes jednoznačně zastávají názor, že kromě substituce neexistuje žádná zcela „bezpečná“ dlouhodobá dávka glukokortikoidů. Je třeba připomenout, že i nízké dávky poškozují kost. Vyšší riziko fraktur nastává již při dávkách 2,5 mg prednizonu, a to i po dobu kratší než 30 dnů. Incidence fraktur (zejména vertebrálních) je 30–50 %. Proto se doporučuje před podáním dlouhodobé systémové kortikoterapie (déle než 3 měsíce) provést důkladné osteologické vyšetření (denzitometrie, stanovení skóre FRAX, bočný RTG snímek Th a LS úseků páteře).

Kortikoterapie negativně ovlivňuje řadu systémů

Kortikoterapie navozuje na dávce závislý imunosupresivní stav, který zvyšuje riziko vzniku infekcí (herpetické či stafylokokové infekce, kandidóza, TBC, pneumocystóza a další oportunní infekce).

Dlouhodobé podávání kortikoidů má za následek retenci sodíku a vody, vznik arteriální hypertenze, akceleraci aterosklerózy se vzestupem rizika infarktu myokardu (o 13 % na každých 5 mg prednizonu), CMP a také zvýšené riziko fibrilace/flutteru (relativní riziko 3,6 pro nově zahájenou, 1,7 pro dlouhodobou léčbu a 1,0 pro léčbu v minulosti). Intravenózní pulsy jsou rizikové z hlediska závažných komorových arytmií a kardiovaskulárních příhod.

K neuropsychiatrickým nežádoucím účinkům dlouhodobé léčby glukokortikoidy (i nízkými dávkami a při rychlém ukončení) patří poruchy nálady – euforie, hypomanie na začátku léčby či deprese. Při podávání vysokých dávek kortikoidů (pulsy) hrozí riziko akutní psychózy.

Systémové kortikoidy představují v současnosti hrubý a necílený zásah do imunity, s rozvojem imunosuprese. Vyčerpávají rezervoár cirkulujících eozinofilů tím, že snižují jejich produkci v kostní dřeni a urychlují jejich apoptózu.

Naděje pro pacienty s refrakterním astmatem

Vzhledem k tomu, že pacientů s těžkou formou perzistujícího astmatu je přibližně 5 % z celkového množství astmatiků, jejichž počet je v ČR odhadován na cca 800 000, riziko rozvoje nežádoucích účinků dlouhodobé systémové kortikoterapie se týká minimálně 40 000 nemocných. Proto je důležité neoddalovat konzultaci pacienta s obtížně léčitelným astmatem ve specializovaných centrech pro těžké astma. Kromě toho, že nabízejí rozsáhlejší diagnostické možnosti, mohou astmatikům nabídnout i fenotypově cílenou farmakoterapii, včetně biologické léčby, která představuje naději jak pro pacienty, u nichž selhávají běžně užívané terapeutické přístupy, tak právě pro nemocné, u kterých tradiční léčba přináší vysoké riziko nežádoucích účinků.

Dodejme, že v roce 2016 došlo v péči o pacienty s těžkým astmatem k zásadnímu zlomu, neboť v doporučení GINA byla cílená biologická léčba u těchto nemocných předřazena před systémové kortikoidy. Důvodem pro tuto změnu byl zejména fakt, že fenotypově cílená biologická léčba má u vybraných skupin pacientů s nekontrolovaným těžkým astmatem lepší důkazy o účinnosti (důkaz kategorie A, respektive B) oproti dlouhodobé systémové kortikoterapii (důkaz kategorie D).

(red)