2 v 1: nová cesta intenzifikace inzulinové léčby u DM2

Farmakoterapii diabetu 2. typu (DM2) v posledních letech obohatila – ke spokojenosti lékařské i pacientské veřejnosti – dvě kombinovaná injekční antidiabetika, která otevřela vedle klasické intenzifikace, tj. přidání prandiálního inzulinu k inzulinu bazálnímu, zcela novou cestu léčby DM2. Jde o fixní titrovatelné kombinace bazálního inzulinu a agonisty GLP-1 receptoru (glucagon-like peptide-1), navíc v jediném aplikátoru umožňujícím podání 1× denně. Představuje to významný pokrok především pro pacienty v pokročilejší fázi DM2. Tato léčba je již zakotvena v nejnovějších mezinárodních i našich národních doporučeních pro intenzifikaci inzulinové léčby.

19. září 2018

MUDr. Milan Flekač, Ph.D.

Jednotlivé stupně léčby DM2 v závislosti na progresi dosud představovaly dieta, metformin ± další perorální antidiabetikum (PAD) ± agonista GLP-1 receptoru ± bazální inzulin, a poté již následovala intenzifikovaná inzulinová léčba. Mezeru mezi bazálním inzulinem, většinou v kombinaci s PAD, a intenzifikovanou inzulinovou léčbou nyní zaplňují právě titrovatelné fixní injekční směsi bazálního inzulinového analogu v kombinaci s agonisty GLP-1 receptoru, které přicházejí ke slovu tehdy, není-li ani při optimální titraci bazálního inzulinu dosaženo cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), byť se daří dosahovat cílové glykemie nalačno. Nedosahování cílových hodnot HbA_1c jde pak na vrub reziduální, většinou postprandiální hyperglykemie.

Složky uvedené kombinace jsou komplementární a ve svých účincích se velmi výhodně doplňují – bazální inzulin míří na potlačení jaterní glukoneogeneze (která je u DM2 vystupňována) a snižuje glykemii nalačno (FPG), zatímco agonista GLP-1 receptorů napravuje nedostatečný inkretinový efekt, a tak zlepšuje kontrolu postprandiální glykemie (PPG). Zároveň GLP-1 neutralizuje negativní dopad léčby bazálním inzulinem na výskyt hypoglykemií a vzestup tělesné hmotnosti.

Rizika postprandiální hyperglykemie

Je známo, že PPG je nezávislý rizikový faktor makrovaskulárních komplikací a že neuspokojivě korigovaná PPG je spojena se zvýšeným rizikem retinopatie, zhoršením kognitivních funkcí u starších pacientů s DM2 a zvýšeným rizikem nádorových onemocnění. Léčba zaměřená na PPG snižuje riziko vaskulárních příhod v primární prevenci.

Příčiny oddalování intenzifikace antidiabetické terapie

Přibližně třetina pacientů s DM2 léčených bazálním inzulinem v kombinaci s PAD nedosahuje cílových hodnot HbA_1c, přesto je u nich další intenzifikace léčby často opožděná nebo není vůbec indikována. Příčin tohoto neuspokojivého stavu je více, a to na straně lékařů i pacientů – obavy z hypoglykemií či vzestupu tělesné hmotnosti, složitější selfmonitoring glykemie či obtížnější edukace nemocných. Mnohé z těchto překážek pomáhají překonat právě moderní „fixní kombinace“ bazálního inzulinu a agonistů GLP-1 receptoru. V klinické praxi jsou dnes k dispozici dva přípravky: Suliqua (IGlarLixi, Sanofi Aventis), který kombinuje účinek inzulinu glargin + lixisenatidu, a Xultophy (IDegLira, Novo Nordisk), jenž obsahuje inzulin degludek + liraglutid.

Co ukázaly klinické studie

Účinnost a bezpečnost kombinační terapie byla hodnocena v několika rozsáhlých klinických studiích (klinický program DUAL, jenž hodnotil účinnost a bezpečnost Xultophy; studie LixiLan, která hodnotila účinnost a bezpečnost Suliqua, resp. studie GetGoal-Duo s kombinací Lantus + Lyxumia). Tyto studie přinesly průkaz větší účinnosti fixních kombinací oproti jednotlivým komponentám podávaným samostatně (HbA_1c, FPG, PPG), průkaz větší bezpečnosti oproti bazálnímu inzulinu ve smyslu hypoglykemií, průkaz příznivějšího ovlivnění tělesné hmotnosti oproti bazálnímu inzulinu a konečně možnost redukce dávky bazálního inzulinu podávaného ve fixní kombinaci oproti bazálnímu inzulinu samotnému (v případě IDegLira). Ve studii GetGoal-Duo1 se též ukázal větší pokles HbA_1c než při sekvenční stupňovité terapii bazálním inzulinem. A konečně velmi důležitý je průkaz významně vyšší adherence pacientů – při režimu 4 denních injekcí je to 61 %, při jediné denní injekci 78 %.

Odpověď na otázku, zda je kombinační léčba skutečně alternativou režimu bazál-bolus, přinesly studie u pacientů, kteří selhávali na bazálním inzulinu – studie DUAL VII (IDegLira vs. Basal-Bolus) a GetGoal-Duo (Lantus + Lyxumia). Tyto práce potvrdily srovnatelný pokles HbA_1c(při kombinační léčbě), ale významně nižší výskyt hypoglykemií a příznivé ovlivnění tělesné hmotnosti.

Jak užívat fixní kombinace v běžné klinické praxi?

Fixní kombinace inzulin degludek/liraglutid a inzulin glargin/lixisenatid jsou hrazeny u diabetiků 2. typu se zachovalou sekrecí inzulinu, u nichž použití kombinace alespoň jednoho PAD s bazálním analogem inzulinu (inzulin detemir nebo inzulin glargin) v denní dávce alespoň 20 jednotek po dobu alespoň 3 měsíců, společně s režimovými opatřeními, nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované hodnotou HbA_1c nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace DM2 o 10 % či vyššímu poklesu HbA_1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti při kontrole po 6 měsících léčby, fixní kombinace inzulin glargin/lixisenatid není dále hrazena.

Výhodná alternativa

Fixní titrovatelné kombinace bazálního inzulinu a analoga GLP-1 receptoru jsou alternativou klasické intenzifikace léčby bazálním inzulinem a představují pro léčbu DM2 významný přínos. Ve srovnání s klasickým režimem bazál-bolus přinášejí nemocným komfortnější aplikaci, jednodušší selfmonitoring glykemie glukometrem a větší bezpečnost, zejména pokud jde o hypoglykemie. Postupná titrace přítomného GLP-1 agonisty vede k menšímu výskytu nežádoucích gastrointestinálních obtíží.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XVIII. celostátním diabetologickém sympoziu v Průhonicích přednesl:
MUDr. Milan Flekač, Ph.D.
III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze