Kombinování antikoagulační a protidestičkové léčby u pacienta s žilní trombózou?

I letos se ve svých vystoupeních, vysílaných po internetu během sjezdu České kardiologické společnosti, přednášející věnovali problematice bezpečnosti antikoagulační a antitrombotické léčby. A také účinnosti, pochopitelně. Mezi jinými také doc. MUDr. Radovan Malý, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky FN a LF UK v Hradci Králové. Své sdělení zahájil slovy: „Dlouhodobé podávání antiagregancií současně s antikoagulancii u nemocných s žilním tromboembolismem není běžné a často je způsobeno nesprávnou indikací pro pokračování protidestičkové léčby při nově diagnostikované embolii u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, cévní mozkovou příhodou či onemocněním periferních tepen v anamnéze.“

Tak jak to vlastně je?

Vliv antiagregační terapie (APT) na účinnost a bezpečnost léčby přímými perorálními antikoagulancii (NOACs) je prozatím neznámý. Potřeba APT (monoterapie, popřípadě duální protidestičkové léčby – DAPT) u osob se známou hlubokou žilní trombózou (VTE) však přesto existuje – například při léčbě akutního koronárního syndromu či v rámci intervence (zejména endovaskulární) na periferních tepnách (při ischemické chorobě dolních končetin, cévní mozkové příhodě nebo stentingu mesenterické tepny).

„Zvažování aspektů účinnosti a bezpečnosti při kombinování těchto tříd léčiv můžeme opřít alespoň o údaje z některých registrů, metaanalýz studií či následných analýz dat provedených registračních klinických hodnocení,“ uvádí R. Malý a slibuje kolegům ve studiu i u obrazovek zmínit v dalším průběhu některé z nich. Každopádně o vlivu přidání kyseliny acetylsalicylové (ASA) k warfarinové terapii publikovali autoři Schaefer JK et al. (JAMA Intern Med 2019;179:533–541). A klinické výsledky kombinované protidestičkové a antikoagulační léčby u pacientů s VTE z rozsáhlého registru RIETE (zahrnujícího přes 90 000 subjektů) shrnují Tzoran I et al. (Eur J Intern Med 2014;25:821–825). V něm APT dostávalo 1 178 osob s akutní VTE a u 62 % z nich bylo antiagregans vysazeno pro nutnost podat antikoagulační léčbu, přičemž dalších 449 pacientů nadále pokračovalo s kombinovanou léčbou – u nich bylo zjištěno, že kombinace antiagregancia a perorálního antikoagulancia nepřinesla zvýšené riziko závažného krvácení ani rekurence VTE, ale vyšší riziko úmrtí a arteriálních příhod (především amputací dolních končetin). Přeci jen – nejde o randomizovanou analýzu a je třeba si uvědomit, že registr může obsahovat údaje o více rizikovějších pacientech.

Sliby se mají plnit

R. Malý však hodlá dodržet daný slib a vrací se k novějším údajům, a sice z letos publikované metaanalýzy 6 studií s celkem bezmála 27 000 subjekty s VTE, posuzující vliv protidestičkové léčby na účinnost (a bezpečnost) souběžného podávání s NOACs (Valeriani E et al., J Thromb Haemost 2020;18:1661–1671). „Dle platných doporučení pro léčbu venózního tromboembolismu se mají před antagonisty vitaminu K upřednostnit přímá perorální antikoagulancia. A musíme uvažovat o tom, že souběžná léčba antiagregancii může zvýšit jejich účinek. Uvedená analýza zjistila, že oproti monoterapii přímým perorálním antikoagulanciem nebylo při jeho kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou zaznamenáno nijak významně vyšší riziko rekurence žilního tromboembolismu ani úmrtí s ním spojeného.“ Riziko krvácení při podávání kombinace přímých perorálních antikoagulancií s ASA již však bylo signifikantně vyšší než při léčbě samotným NOAC (monoterapie apixabanu vykázala ve studii AMPLIFY dokonce příznivý výsledek 42 příhod u 4 452 léčených subjektů). Nebyl zaznamenán žádný rozdíl v účinnosti u kombinace ASA s apixabanem oproti kombinaci ASA s warfarinem. Avšak co se bezpečnosti týká, statisticky významně nižší výskyt závažných krvácení byl zjištěn u apixabanu kombinovaného s ASA (konkrétně 5 příhod u 402 léčených subjektů oproti 17 příhodám zaznamenaných u 411 pacientů s kombinací warfarin + ASA). „Autoři metaanalýzy uvádějí ve shrnutí výsledků, že souběžná protidestičková léčba s jakýmkoliv antikoagulanciem nesnižovala v daném souboru subjektů zahrnutých randomizovaných studií výskyt rekurence žilního tromboembolismu ani úmrtí s ním spojeného. Při srovnání údajů pacientů bez souběžné protidestičkové terapie bylo zjištěno, že její přidání k jakémukoliv antikoagulanciu zvyšuje riziko závažného krvácení,“ říká R. Malý a uvádí přesnější údaje pro NOACs (OR 1,89; 95% CI, 1,04–3,44) i kumarin (OR 1,73; 95% CI, 1,16–1,59). Účinnost i bezpečnost při souběžné protidestičkové léčbě zde vykazovaly NOACs i warfarin podobné.

Rozpitvané NOAC

Účinnost a bezpečnost apixabanu u pacientů s VTE (se souběžnou protidestičkovou terapií i bez ní) již byla hodnocena také v subanalýze studie AMPLIFY (Cohen A et al., Tromb Haemost 2019;119:461–466) – účinnost tohoto NOAC a podávaného warfarinu (či enoxaparinu) byla srovnatelná (ať již byla tato antikoagulancia kombinována s ASA, či nikoliv), bezpečnostní parametr (výskyt závažných krvácení) však vypovídal ve prospěch apixabanu (celkem 15 příhod u 2 676 subjektů léčených tímto NOAC proti 49 zachyceným příhodám u 2 689 pacientů s warfarinem/enoxaparinem). „Ovšem musíme si též uvědomit, že sledování pacientů v této subanalýze probíhalo po dobu 6 měsíců a za mne je tedy 49 krvácivých příhod za půl roku poměrně hodně,“ ventiluje svůj pohled na věc přednášející – zkušený terapeut VTE.

Studie AMPLIFY tedy o kombinování protidestičkových léků s antikoagulancii přinesla poměrně zajímavá zjištění: u osob léčených NOACs i těch s warfarinem/enoxaparinem v rámci studie způsobilo souběžné podávání antiagregancia úměrně podobné zvýšení rizika závažného krvácení, u pacientů léčených apixabanem byl však zaznamenán nižší výskyt krvácivých příhod. Celkový bezpečnostní profil apixabanu ve srovnání se standardní terapií warfarinem/enoxaparinem byl zachován také u jedinců užívajících současně i antiagregační léčbu a u pacientů s VTE nemělo současné podávání protidestičkových léků vliv na výskyt žilních trombóz ani úmrtí s nimi souvisejících.

Jaké praktické rady si dovoluje závěrem svého sdělení dát kolegům přednášející? „Přikláněl bych se k tomu, abychom u pacientů se žilním tromboembolismem minimalizovali dobu souběžného podávání perorálních antikoagulancií a protidestičkových léků – benefity a rizika však musíme samozřejmě vždy zvažovat individuálně pro daného pacienta. Nutnost podávání antiagregancií při akutní – a zejména závažné – embolii bych doporučil přehodnotit u stabilních nemocných s arteriální chorobou a na druhé straně zvažovat prolongaci antikoagulace podávané z indikace tromboembolismu při nutnosti intervence v arteriálním řečišti. A prolongovaná antikoagulační terapie v rámci sekundárního venózního tromboembolismu je indikována pouze u osob s nízkým rizikem krvácení a vysokým rizikem rekurence,“ zakončuje svou přednášku R. Malý a přidává ještě poslední odkaz na guidelines American College of Chest Physicians (ACCP) obsahující doporučení délky antikoagulační léčby u pacientů s neprovokovanou VTE či plicní embolií (Kearon C et al., Chest 2016;149:315–352) i evropská kardiologická doporučení pro antitrombotickou léčbu pacientů s onemocněním periferních tepen (Aboyans V et al., Eur Heart J 2018;39:763–816).

(red)