Predikce odpovědi na léčbu karcinomu prsu? Díky multigenovým testům je možná

Klinická praxe v onkologii se v poslední době stále více soustřeďuje na precizní medicínu, která umožňuje léčbu doslova ušitou na míru konkrétnímu nemocnému. Nedílnou součástí personalizace pak logicky musí být klinická diagnostika založená na poznání jedinečného genomového profilu nádoru. Rychlost technologického výzkumu v této oblasti je aktuálně velmi vysoká, ale ani v odborném prostředí doposud nepanuje úplná shoda v tom, které typy genomického sekvenování vzorků nádorů by se měly využívat, které typy testů by se měly provádět a jak při volbě adjuvantní onkologické terapie interpretovat jejich výsledky. Naštěstí se stále častěji můžeme opřít o medicínu založenou na důkazech. Máme již k dispozici randomizované klinické studie s dlouhou dobou sledování, což rozhodování usnadňuje. Co je v této oblasti medicíny racionální využívání prostředků a kam směřuje vývoj?

Prediktivní vs. prognostické biomarkery

Genomické testování se opírá o bližší poznání biomarkerů, specifických molekul proteinů na povrchu nebo uvnitř nádorových buněk. Prognostické biomarkery lékaře informují o tom, jak se bude malignita chovat, tedy jak je agresivní a zda existuje pravděpodobnost metastazování, a to bez ohledu na podanou léčbu. Prognózu nemocného ovlivňují i další faktory, jako jsou věk, komorbidity a stav nemocného. Prediktivní biomarker pak předpovídá úspěšnost a pravděpodobnost odpovědi na danou léčbu, popřípadě i to, zda nemocný bude ze zvolené léčby, například chemoterapie, profitovat.

Novinky na poli multigenového a hotspot sekvenování

Na letošním kongresu ASCO 2022 se Nikhil Wagle, MD, z Dana Faber Cancer Institute v americkém Bostonu věnoval genomovému profilování v rámci terapeutického rozhodování u pacientek s metastatickým karcinomem prsu, které dle jeho slov může kromě DNA zahrnovat i RNA. Jde o pátrání po vrozených genových mutacích, jejichž přítomnost u ženy zvyšuje riziko rozvoje maligního bujení. Genomové profilování se využívá buď ve formě masivně paralelního sekvenování (neboli sekvenování nové generace), při němž se mutace (nebo delece či inzerce nukleotidů) a často i vzniklé strukturální změny v celém genomu zkoumají v rámci celých oblastí DNA (genech), nebo jen cestou tzv. hotspot profilování, při němž se analyzují jen určité bodové mutace. A samozřejmě je možné provádět i testování jednotlivých genů, popřípadě jejich skupin.

„A proč tedy provádět genomické profilování tumorů?“ ptá se N. Wagle. „Primárním důvodem je získání informací o vztahu k možné terapii – můžeme díky němu identifikovat charakteristiky nádoru nebo biomarkery, které nám pomohou predikovat stupeň jeho reakce na podanou léčbu, a též charakteristiky tumorů nebo biomarkerů, které budou schopny předpovědět úroveň rezistence na podaná léčiva.“ Někdy je dle jeho slov možné získat i prognostické či diagnostické informace. U metastatického karcinomu prsu (i jiných metastatických solidních tumorů) se genomické profilování využívá při pátrání po „slabinách“ maligního novotvaru a napomáhá při testování a cílení specifických terapií na „Achillovu patu“ nádoru, jak říká.

Co se doporučuje testovat?

V posledních letech vyšla dvě oficiální doporučení – Prozatímní klinické stanovisko ASCO, publikované v časopisu Journal of Clinical Oncology v dubnu 2022, a Zpráva pracovní skupiny pro precizní medicínu ESMO, vydaná v Annals of Oncology v listopadu 2020. Prozatímní klinické stanovisko Americké společnosti klinických onkologů poskytuje svým členům časné klinické pokyny na základě zveřejnění nebo přednesení výsledků velkých klinických studií s potenciálem změnit zaběhlou praxi. Věnuje se též správnému používání genomického testování u pacientů s metastatickými nebo pokročilými solidními tumory. Interpretace dat genomického sekvenování je i v současnosti poměrně složitá. Ne u všech nádorů totiž nastávají změny v terapeuticky právě jednoduše dosažitelných či ovlivnitelných genech, a ne všechny změny detekované i na ovlivnitelných genech vykazují citlivost vůči terapiím vázaným na testované genomické biomarkery. „U metastatického karcinomu prsu zůstávají hlavními zájmovými biomarkery status receptorů ER a HER2 a největší genomicky zaznamenatelné změny se týkají genu PIKC3A,“ říká N. Wagle. Nicméně srovnávat počet testovaných genů jednotlivými analytickými sadami není relevantní – v genomice je účelem stanovit ty správné geny v minimálním počtu tak, aby výsledky testu přinesly validní výsledky. Například v testu Oncotype DX Breast Cancer Assay (ODX) byly zahrnuté geny pečlivě vybrány a správnost tohoto přístupu je prokázána výsledky klinických studií. ODX je určen pro vyšetřování nově diagnostikovaného invazivního karcinomu prsu v raném stadiu – ER pozitivní, HER2 negativní (u postmenopauzálních pacientek s 0–3 pozitivními uzlinami). A je koneckonců jediným testem doporučeným pro premenopauzální pacientky bez pozitivních uzlin. Oncotype DX Breast Cancer Assay je doporučen bez ohledu na klinické riziko, a je nejsilněji doporučen s nejvyšší úrovní důkazů mezi všemi multigenovými testy zmíněnými v guidelines. Studie TAILORx učinila z tohoto testu standard péče (Paik S et al., J Clin Oncol 2006; Sparano JA et al., N Engl J Med 2015; Geyer CE et al., NPJ Breast Cancer 2018; Sparano JA et al., N Engl J Med 2018), protože umožňuje přesně odhadnout benefit chemoterapie, a to i u postmenopauzálních pacientek s pozitivními uzlinami (snižuje riziko overtreatmentu i undertreatmentu).

(red)