Co víme o biologické léčbě astmatu v těhotenství?

Asthma bronchiale je nejčastějším chronickým onemocněním v těhotenství a postihuje více než 8 % gravidních žen. Vzhledem k vzestupu prevalence astmatu u žen fertilního věku je očekáván také nárůst astmatu v těhotenství. Pokud astmatička onemocní, v „jiném stavu“ se ocitá i její astma. Obvykle se stav třetiny astmatiček v graviditě zlepší, u třetiny dojde ke zhoršení astmatu a na třetinu nemá těhotenství zásadní vliv, přičemž nejvyšší riziko zhoršení kontroly onemocnění je u pacientek s těžkým nealergickým astmatem. Podle práce Joan a Paula Gluckových dochází například v případě těžkého astmatu v těhotenství ke zhoršení kontroly u 83 % pacientek (Gluck JC, Gluck PA, Immunol Allergy Clin North Am 2006;26:63–80).

Pro plod i matku je však nejpodstatnější, aby astma bylo po celou dobu těhotenství dokonale pod kontrolou. Těžké astma, které není pod dostatečnou kontrolou, zvyšuje riziko nízké porodní hmotnosti plodu, jeho nezralosti, předčasného porodu, preeklampsie či gestačního diabetu a bohužel je spojeno i s rostoucí perinatální mortalitou. Pokud se exacerbace astmatu objeví v prvním trimestru, pak i při lehké hypoxii matky dochází k těžké hypoxii plodu (v důsledku vazokonstrikce placenty), který se pak může narodit s vrozenou vývojovou vadou.

Podávání antiastmatik v graviditě

Co se týká léčby, je třeba brát v potaz zvětšení distribučního objemu v těhotenství, kdy se může snížit účinnost léčiv. Z hlediska antiastmatik je problematické odlišit jejich vliv na průběh gravidity i výskyt vrozených vývojových vad od vlivu tíže onemocnění, proto musí kontrolní skupinu tvořit pacientky s těžkým nebo alespoň středně těžkým astmatem. Pokud jde o bezpečnost podávání léků v těhotenství, obecně jsou vždy prováděny nejprve studie na zvířatech (preferováni jsou primáti), kdy je třeba vyloučit především teratogenitu. Ne všechna biologika lze ovšem u zvířecích modelů použít napřímo a někdy musejí být využívány zástupné specifické protilátky. Naprosto zásadní jsou tedy výsledky postmarketingových sledování – ať už jde o kazuistiky, „case-control“ studie či prospektivní kohortové studie založené na datech z registrů, které jsou největším přínosem. S ohledem na kategorizaci bezpečnosti léčiv podle amerického úřadu FDA spadá naprostá většina antiastmatik do kategorie B, kdy je podání relativně bezpečné a možnost postižení plodu je téměř vyloučena, nebo do kategorie C, kdy riziko zasažení plodu nelze vyloučit, avšak potenciální léčebný přínos by měl převážit. Z biologických přípravků je v kategorii B omalizumab (humanizovaná monoklonální anti-IgE protilátka), ostatní biologika (anti-IL-5 a anti-IL-4/IL-13 protilátky) jsou zatím v kategorii X z důvodu nedostatečných zkušeností.

Vliv biologické léčby na plod

Biologické přípravky se jako velké molekuly dostávají přes placentu aktivním transportem po navázání na neonatální receptor (FcRn) a následně pinocytózou. Důležité je, že transport neprobíhá v prvním trimestru a že do 20. týdne těhotenství je nízký; maximální nastává až ve třetím trimestru. Mezi transportem monoklonálních protilátek přes placentu a pokročilostí gravidity tudíž existuje lineární vztah. Ukazuje se například, že ve 30. týdnu těhotenství má plod přibližně polovinu sérové koncentrace IgG matky, v době před porodem pak už o desetinu více. Je proto potřeba mít na mysli, že ačkoli fetální vývoj nebude podanou léčbou patrně ovlivněn nijak zásadně, později může dojít k ovlivnění imunitního systému dítěte, i když se prozatím nezdá, že by riziko bylo nějak výrazné. V nízké koncentraci pak přecházejí IgG protilátky také do mateřského mléka.

Jaká bezpečnostní data mají dostupná biologika?

Pokud se týká užití jednotlivých biologických přípravků v těhotenství, jak již bylo uvedeno, v podávání omalizumabu lze pokračovat i u gravidních žen. Jeho bezpečnost byla prokázána nejen na zvířecím modelu (makakovi jávském), ale i na základě dat těhotenského registru EXPECT, jenž poukázal na téměř shodné perinatální výstupy s externí kontrolní kohortou. Ukazuje se přitom, že je vhodné naplánovat těhotenství až po prokazatelném zlepšení kontroly astmatu při této terapii. Potvrzenou bezpečnost u makaků jávských, bez výskytu nežádoucích komplikací, mají taktéž mepolizumab (humanizovaná monoklonální protilátka proti IL-5) a benralizumab (humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-5). Oba přípravky mají rovněž aktivní těhotenské registry, které však dosud nebyly vyhodnoceny, nicméně prozatím se žádné varovné signály neobjevily.

V případě reslizumabu (humanizované monoklonální protilátky proti IL-5) byly provedeny studie pouze na myších a králících, s pozitivními výsledky; těhotenský registr EXPECT tento lék nemá. Posledním možným biologikem je pak dupilumab, plně humánní monoklonální IgG4 protilátka proti alfa řetězci receptoru pro IL-4. Bezpečnostní studie proběhla u březích opic, ale s využitím zástupné protilátky specifické pro opičí IL-4Ralfa. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky, a to ani v době postnatálního vývoje. Ani v případě dupilumabu aktivní těhotenský registr ještě vyhodnocen nebyl.

Účinná léčba dává šanci na dobrý průběh těhotenství

Závěrem lze shrnout, že v terapii omalizumabem lze u gravidních žen s astmatem pokračovat (popřípadě ji zahájit), a to i v době kojení. U astmatiček s těžkými exacerbacemi léčených anti-IL-5 nebo anti-IL-4/IL-13 přípravky je třeba zvážit přínosy a rizika, ale pokud je tato léčba efektivní, pak budou mít pacientky patrně šanci na dobrý průběh těhotenství. I nadále je však nutné další sledování možného vlivu biologické léčby na průběh gravidity a vývoj plodu včetně toho postnatálního. Klíčová je mezioborová spolupráce a také fakt, aby pacientky následně informovaly pediatra svého dítěte, že během těhotenství užívaly biologickou léčbu, aby lékař mohl popřípadě vyhodnotit její vliv na imunitu dítěte.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXV. setkání pneumologů a IX. setkání pneumologů a pneumochirurgů v Emauzském klášteře v Praze přednesla:
MUDr. Lucie Heribanová
Pneumologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha