Bezpečnost ARNI a inhibitorů SGLT2: na co si dát pozor a co řešit?

Co se týká sakubitrilu/valsartanu, prvního ARNI, jeho bezpečnost u nemocných s HFrEF byla sledována v klinické studii PARADIGM-HF. V porovnání s inhibitorem ACE enalaprilem byla významně častěji pozorována hypotenze (14 vs. 9,2 %; p < 0,001) a zhruba stejně často pak zvýšení sérových koncentrací draslíku (16,1 vs. 17,3 %; p = 0,15). Je však třeba poznamenat, že zahájení studie předcházela „run in“ fáze, během níž bylo 12 % pacientů vyřazeno z důvodu intolerance ARNI či enalaprilu. To je také důvod, proč byla vyslovena obava o reprezentativnost výsledků studie PARADIGM-HF v reálné praxi. Jak podotkl M. Ferrini, lepší představu o bezpečnosti ARNI přinesla metaanalýza autorů Feng K et al., publikovaná před dvěma lety (Clin Pharmacol Ther 2020). Z ní mimo jiné vyplynulo, že oproti inhibitorům RAAS chrání ARNI před poškozením ledvin – uživatelé mají nižší riziko renální dysfunkce, vyšší odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR) a nejsou ohroženi hyperkalemií. Data z polského registru zase poukazují na příznivý a konzistentní bezpečnostní profil ARNI, přičemž z důvodu nežádoucích účinků terapii přerušilo 11 % pacientů (Lelonek M et al., Adv Clin Exp Med 2021). Obdobně ve skandinávském registru přestalo ARNI užívat 15 % jedinců, zejména kvůli gastrointestinálním poruchám (Norberg H et al., ESC Heart Fail 2020).

Jak a komu ARNI předepsat?

Klíčem k výběru vhodného pacienta pro léčbu ARNI je podle M. Ferriniho posouzení TK, eGRF a kalemie. Pokud má pacient systolický TK < 100 mm Hg, eGFR < 30 ml/min/1,73 m² a kalemii > 5,4 mmol/l, není možné léčbu ARNI indikovat. V opačném případě je u dosud neléčených pacientů nutno začít s nejnižší dávkou 24–26 mg 2× denně, což platí i pro již léčené jedince se systolickým TK < 110 mm Hg a eGFR < 60 ml/min/1,73 m². Jestliže jsou tyto hodnoty vyšší, lze zahájit terapii ARNI ve střední dávce 49–51 mg 2× denně. Po začátku každého podávání je potřeba za dva týdny zkontrolovat koncentraci draslíku a funkci ledvin. „Klíčové je nepřidávat do léčby inhibitory ACE nebo sartany,“ zdůraznil M. Ferrini s tím, že u jedinců předtím užívajících inhibitory ACE musí být dodržena 36hodinová „wash-out“ perioda.

Riziko nežádoucích účinků u inhibitorů SGLT2

Pokud jde o glifloziny a jejich bezpečnost, metaanalýza studií EMPEROR-Reduced a DAPA-HF u jedinců s HFrEF ukázala, že výskyt závažných nežádoucích účinků byl poměrně častý, v porovnání s placebem však nižší – pro empagliflozin 41,4 vs. 48,1 % a pro dapagliflozin 35,7 vs. 40,2 % (Zannad F et al., Lancet 2020). Šlo především o renální komplikace a objemovou depleci, jen velmi vzácně byla hlášena závažná hypoglykemie, amputace dolní končetiny nebo Fourniérova gangréna.

Obecně se u inhibitorů SGLT2 napříč klinickými hodnoceními vůbec nejvíce hovoří o zvýšeném riziku urogenitálních infekcí a diabetické ketoacidózy. „Každopádně si musíme uvědomit, že tato třída léků je snadno použitelná a že většina nežádoucích příhod se objevuje pouze u osob s diabetem,“ komentoval M. Ferrini.

Recentně zveřejněná metaanalýza 19 studií s více než 15 000 diabetiky potvrdila, že genitální infekce se vyskytly u necelých 6 % osob léčených empagliflozinem a u 1,5 % v placebové skupině (Tuttle KR et al., Diabetes Care 2022). Registry inhibitorů SGLT2 pak poukazují na to, že po více než dvouletém sledování byly tyto infekce evidovány asi u čtvrtiny diabetiků (Nakhleh A et al., J Diabetes Complications 2020). Zdá se, že mezi rizikové faktory patří ženské pohlaví, mladší věk, genitální infekce v anamnéze a terapie estrogeny.

Na diabetickou ketoacidózu je třeba pomýšlet hlavně u starších diabetiků s objemovou deplecí, přičemž může být vyvolána jakýmkoli akutním onemocněním či hladověním. Mezi příznaky patří nevolnost, zvracení, bolesti břicha, zvýšená žízeň, ovocný zápach z dechu a možná je i těžká hypotenze. Ketoacidóza přitom není doprovázena hyperglykemií (Menghoum N et al., Diabetes Metab Syndr 2021).

Méně časté nežádoucí účinky gliflozinů

Obávaná Fourniérova gangréna se u nemocných léčených glifloziny objevuje jen raritně. Je ale dobré vědět, že je asociována s vysokou horečkou, bolestí, citlivostí, zarudnutím a otokem v oblasti okolo konečníku a zevních genitálií – a to samozřejmě znamená léčbu inhibitorem SGLT2 okamžitě zastavit.

Další vzácnou komplikací může být amputace končetin. Nedávná metaanalýza v této souvislosti potvrdila, že podávání gliflozinů není spojeno se zvýšeným rizikem této komplikace (Huang CY, Lee JK, Diabetes Obes Metab 2020). Dalším relativně méně častým nežádoucím účinkem je hypotenze s poklesem systolického tlaku o 3–5 mm Hg u diabetiků, které lze předejít snížením dávky diuretik.

U diabetických pacientů, dříve léčených glinidy, sulfonylureou nebo inzulinem, může častěji docházet k hypoglykemiím – proto je vhodné eventuálně nejprve redukovat dávkování inzulinu o 20 % a glinidů, respektive sulfonylurey, o 50 %, popřípadě konzultovat léčbu pacienta s diabetologem.

Z hlediska účinků gliflozinů na ledviny se M. Ferrini zmínil o studii DAPA-CKD, která jasně poukázala na to, že kalemie nebyla ovlivněna a že došlo k poklesu koncentrace kyseliny močové a zpočátku také k poklesu eGFR. Ten byl však pouze přechodný s tím, že celkově bylo na konci studie podávání dapagliflozinu ve srovnání s placebem spojeno s významnou redukcí poklesu eGFR. „Renálních nežádoucích příhod se tedy rovněž nemusíme obávat. Naopak, glifloziny jsou renoprotektivní, což je u jedinců se srdečním selháním velmi podstatné,“ konstatoval.

Tolerance kombinace ARNI s glifloziny

Poslední otázkou zůstává, jak pacienti tolerují kombinaci ARNI a inhibitorů SGTL2. Ve studii DAPA-HF bylo bezmála 11 % nemocných léčených dapagliflozinem spolu s ARNI, přičemž incidence nežádoucích účinků byla podobná jako u jedinců bez ARNI. Obdobně tomu bylo i ve studii EMPEROR-Reduced, kde empagliflozin i ARNI užívala asi pětina účastníků studie. Údaje z reálné praxe (konkrétně z registru SECSI, který zahrnuje 144 pacientů s HFrEF léčených ARNI plus inhibitorem SGLT2) ukazují, že u 5 osob došlo k ukončení terapie gliflozinem kvůli poklesu eGFR pod 45 ml/min/1,73 m² a recidivujícím infekcím močových cest. Léčba ARNI byla vysazena u 5 osob se symptomatickou hypotenzí (Bravo MJB et al., J Cardiovasc Pharmacol 2021). „Víme, že biologické efekty těchto dvou lékových skupin jsou odlišné a spíše se doplňují. Jejich společné použití by proto mohlo u nemocných s HFrEF dále snížit morbiditu i mortalitu, a to bez zvýšení výskytu nežádoucích účinků, což musíme mít stále na paměti,“ uvedl M. Ferrini.

Doporučení na závěr

Závěrem M. Ferrini shrnul, že při podávání ARNI a gliflozinů je třeba především pravidelně kontrolovat krevní tlak, eGFR i kalemii a zároveň dobře edukovat pacienty s HFrEF, zejména pokud jsou diabetici. Měli by totiž umět rozpoznat symptomatologii urogenitálních infekcí, ketoacidózy nebo hypoglykemie.

Jestliže dojde ke zvýšení kreatininu nad 100 % nebo kalemie nad 5,5 mmol/l, respektive k nárůstu kreatininu o 50 % a eGFR nad 25 ml/min/1,73 m², je vhodné dočasně přerušit, respektive redukovat dávku ARNI. V případě kritické končetinové ischemie nebo kožní ulcerace je nutné se vyhnout gliflozinům.

Dodejme ještě praktickou poznámku týkající se úhrady kombinované léčby HFrEF. Pokud má pacient příznaky srdečního selhání navzdory optimální léčbě beta-blokátorem, antagonistou mineralokortikoidního receptoru a alespoň jedním inhibitorem ACE nebo inhibitorem AT₁ receptoru či ARNI, mělo by se podle doporučení zvažovat přidání inhibitoru SGLT2, konkrétně dapagliflozinu nebo empagliflozinu. Podle úhradových podmínek SÚKL je však ARNI jako součást optimální terapie uveden pouze u dapagliflozinu, úhradové podmínky pro empagliflozin ARNI v rámci optimální terapie výslovně neuvádějí. Uvažuje-li tedy lékař o podání gliflozinu nemocnému již léčenému ARNI, u indikace dapagliflozinu se nemusí obávat případných restrikcí ze strany zdravotní pojišťovny.

(red)