Léčíte tromboembolismus v duchu medicíny založené na důkazech?

Během letošního XXVII. výročního sjezdu České kardiologické společnosti (ČKS) v Brně si mohli přítomní specialisté vyslechnout i sdělení doc. MUDr. Radovana Malého, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky FN a LF UK v Hradci Králové, který se zaměřil na analýzu toho, zda se v reálné praxi léčí žilní tromboembolismus dle principů medicíny založené na důkazech (EBM – evidence-based medicine). Jak je na tom Vaše pracoviště? A jak je to s ekonomickými aspekty této léčby?

„U nás v Hradci Králové jsme na oddělení urgentní medicíny pomocí dat z let 2014–2018 provedli retrospektivní analýzu naší léčby nemocných s plicní embolií,“ zahajuje své vystoupení R. Malý a sděluje kolegům parametry a výsledky tohoto průzkumu: „Šlo o 477 pacientů s dg. I26* (CTAG) – 244 mužů a 233 žen, ve věku 18–99 let, se současnou přítomností DVT a hospitalizací, z nichž celkem 146 osob vykazovalo skóre sPESI 0 (30,6 %) a 16 (11 %) bylo léčeno ambulantně (3,4 % z celkového počtu). Pouze 1 pacient trpěl klinicky relevantní komplikací – průměrná doba hospitalizace činila 8 dní a průměrná cena vynaložené péče na 1 hospitalizovaného pacienta dosahovala 12 429 Kč.“

Správnou i suboptimální léčbu žilního tromboembolismu (VTE) odhaluje registr RIETE, jehož analýzou v souvislosti s dodržováním doporučených léčebných režimů a indikací dostatečných dávek léčiv u pacientů v iniciální fázi VTE i během dlouhodobé terapie (n = 3 300) se zjistilo, že nejméně 15 % z těchto nemocných užívalo neadekvátní dávky přímých antikoagulancií (DOACs). U osob léčených v jiném než doporučeném režimu nebo s nižším dávkováním je přitom zaznamenávána signifikantně vyšší incidence rekurence VTE, současně však stejný výskyt krvácení nebo úmrtí, jako je tomu při správném léčebném režimu/dávkování DOACs dle SPC či závěrů registračních studií (Trujillo-Santos J et al., Thromb Haemost 2017;117:382–389).

„K redukci dávek DOACs nemusíme v léčbě a prevenci VTE přistupovat ani u pacientů starších 80 let, ani u osob se středně závažnou renální insuficiencí. Například apixaban se podává v iniciální fázi léčby v dávce 10 mg 2× denně a v rámci pokračující léčby v dávce 5 mg 2× denně a po 6 měsících jako prevence rekurence VTE v dávce 2,5 mg 2× denně,“ říká R. Malý, upozorňuje však: „Apixaban je kontraindikován při ClCr < 15 ml/min a u dialyzovaných. Při závažné renální insuficienci s ClCr v rozmezí 15–29 ml/min je nutné jej podávat s opatrností.“

Balancování mezi rekurencí VTE a rizikem krvácení

U pacientů s žilní trombózou nebo plicní embolií (PE) bez malignit je oproti terapii antagonisty vitaminu K (VKA) navrhována dlouhodobá léčba (první 3 měsíce) apixabanem, rivaroxabanem, dabigatranem nebo edoxabanem (grade 2B). Pokud je u těchto nemocných indikace k prolongované terapii, pak je navrhováno, aby nedocházelo ke změně medikace, která byla použita úvodní 3 měsíce (Kearon C, Aki E, Ornelas J, Antithrombotic therapy for VTE disease, Chest 2016;149:315–352).

„Doporučení pro upřednostnění DOACs jsou poměrně striktní a podrobně se věnují i délce této antikoagulační léčby – ostatně již studie AMPLIFY s apixabanem ukázala oproti enoxaparinu statisticky významně méně velkých krvácení, a to od prvních dnů léčby,“ konstatuje R. Malý a promítá přítomným reprezentativní graf autorů studie (Agnelli G et al., N Engl J Med 2013;369:799–808).

„Je také rozdíl mezi osobami bez rizikových faktorů, jimiž jsou věk nad 65 či 75 let, malignity, předchozí krvácení, renální a hepatální selhání, či diabetes, anemie a trombocytopenie, a nemocnými s jedním či dvěma těmito rizikovými faktory, u nichž je riziko krvácení několikanásobné. A rozdíl je i mezi pacienty s první VTE provokovanou například velkým chirurgickým zákrokem, u nichž se rekurence VTE do 5 let od ukončení antikoagulace pohybuje okolo 3 %, a těch s neprovokovanou VTE, u nichž je četnost rekurencí až 10× vyšší,“ konstatuje přednášející, opíraje se o autory Kearon C et al. (Chest 2016;149:315–352), jakož i Boutitie F et al. (Br Med J 2011;342:d3036), McRae S et al., (Lancet 2006;368:371–378), Coppens M et al. (J Thromb Haemost 2008;6:1474–1477), Segal JB et al., (JAMA 2009;301:2472–2485) a guidelines (www.thanz.org.au/resources/thanz-guidelines).

Fragilní nemocní – znáte je i Vy

„Vyšší věk je u VTE a antikoagulace významným faktorem pro zvýšené riziko výskytu komplikací,“ říká v další části svého sdělení R. Malý a uvádí: „Za fragilní se považují pacienti ve věku nad 75 let, s renální insuficiencí (ClCr 30–50 ml/min) nebo tělesnou hmotností < 50 kg. Registry pracující s daty z reálné praxe takových osob mezi pacienty s VTE nacházejí až 40 % (!)“

Ve srovnání s mladšími jedinci je riziko VTE u osob ve věku nad 70 let 4–6× vyšší a každou další dekádou věku se zdvojnásobuje, ve vyšším věku stoupá i riziko fatálních plicních embolizací. A vyšší věk představuje zároveň i vyšší riziko (2,5 % ročně > 80 let) závažných krvácivých komplikací během antikoagulační léčby (Prins MH et al., Thromb J 2013;11:1–21 a Geldhof V et al., Thromb J 2014;12:21).

„Co se antikoagulace týká, i fragilní nemocní profitují oproti VKA více z podávání DOACs – a to, co se týká rekurence VTE, či úmrtí a výskytu velkých krvácení,“ odkazuje R. Malý na zjištění registru RIETE i autorů Van Es N et al. (Blood 2014;124;1968–1975) a López-Núñez JJ et al. (TH Open 2019;3:e67–e76).

U apixabanu je účinnost zachována napříč širokým (věkovým i hmotnostním) spektrem pacientů (Agnelli G et al., N Engl J Med 2013;369:799‒808, Supplementary appendix).

Ambulantní léčba plicní embolie – hrozí něco?

„Berme jako fakt, že většina nemocných s PE je hemodynamicky stabilních, minimálně 30 % z nich jsou jedinci s nízkým rizikem komplikací, a po pečlivé selekci tak můžeme pacienty s nízkým rizikem PE bezpečně léčit doma – mají přinejmenším stejně dobrou, ne-li lepší prognózu ve srovnání s těmi, kteří jsou léčeni v nemocnici. Výběr nemocných pro ambulantní léčbu PE by měl v rutinní praxi zahrnovat kritéria PESI nebo sPESI, doplněná o vylučovací kritéria Hestia, popř. kritéria Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro léčbu akutní PE,“ říká shromážděným kolegům R. Malý. Uvidíme, co ukáže aktuální randomizovaná studie HOME-PE (NCT02811237), která plánuje zahrnout až 2 000 pacientů pro domácí léčbu PE právě na základě kritérií sPESI a Hestia.

Další (mimo jiné skandinávské) studie ukazují, že DOACs, a zejména ta, která mají schválený tzv. single drug approach režim, se ukazují být pro léčbu PE v domácích podmínkách dobrou volbou, dokonce i z hlediska nákladů. U apixabanu ekonomická analýza ambulantní léčby VTE (DOACs vs. VKA) prokazuje, že tento lék je nákladově efektivní ve srovnání s léčbou nízkomolekulárními hepariny (LMWH)/warfarinem po dobu 3, 6 i 12 měsíců – probabilistická analýza senzitivity ukázala, že léčba apixabanem je v prvních 6–12 měsících léčby levnější a má lepší efekt pro pacienty (Al Saleh AS et al., Can J Hosp Pharm 2017;70:188–199).

„Ambulantní léčba PE nebo časné propuštění pacientů s nízkým rizikem z nemocnice tak může potenciálně redukovat zatížení zdravotního systému spojené s léčbou PE,“ říká R. Malý a dokumentuje uváděné poznatky odkazem na obsáhlou literaturu (Konstantinides SV et al., Eur Heart J 2014;35:3033–3069; Kearon C et al., Chest 2016;149:315–352; Jiménez D et al., Arch Intern Med 2010;170:1383–1389; Howard L et al., Thorax 2018;73:ii1–ii29; Zondag W et al., J Thromb Haemost 2011;9: 1500–1507; Aujesky D et al., Lancet 2011;378:41–48; Ghazvinian R et al., J Thromb Thrombolysis 2018;45:319–324; Bledsoe JR et al., Chest 2018;154:249–256; Malý R, Malý J, Vnitr Lek 2015;61:431–438; Peacock WF, Singer AJ, J Thromb Haemost 2019;17:720–736).

DOACs jsou přínosem pro nemocniční, ambulantní i domácí léčbu. Analýza četnosti hospitalizací z jakýchkoliv příčin ukázala, že skupina léčená apixabanem vykázala oproti pacientům s LMWH/warfarinem nižší četnost hospitalizací z jakýchkoliv příčin během 6 měsíců i v prvních 30 dnech od VTE, nižší počet hospitalizovaných, kratší střední dobu pobytu v nemocnici u pacientů léčených pro akutní VTE, méně časté krvácivé příhody i méně častou rekurenci VTE (Liu X et al., J Am Heart Assoc 2015).

R. Malý shrnuje a zakončuje své brněnské vystoupení slovy: „Většina pacientů se spontánní VTE příhodou vyžaduje prolongovanou léčbu a u osob s PE je možná ambulantní léčba u minimálně 1/3 nemocných, přičemž je zcela jistě nutno dbát platných doporučení i indikací. Apixaban představuje vhodnou volbu u širokého spektra pacientů, a to s příznivým profilem účinnostních i bezpečnostních parametrů, jak ukázala i studie AMPLIFY-EXT v prodloužené prevenci. Riziko komplikací (rekurence VTE) se snižuje dodržováním správných dávkovacích režimů a aspektů medicíny založené na důkazech.“

(red)