Výsledky velkoryse pojatého srovnání antikoagulační terapie VKA vs. DOAC (apixaban)

Během 68. kongresu Americké kardiologické asociace (ACC) v New Orleans prezentoval v polovině letošního března dychtivě očekávané prvotní výsledky studie AUGUSTUS její hlavní investigátor, prof. Renato Delascio Lopes, MD, PhD, z Paulista Medical School při Federální univerzitě v brazilském São Paulu a Duke Clinical Research Institute v Durhamu (USA), a to i jménem ostatních spoluautorů. Jak obstálo přímé antikoagulancium DOAC (apixaban) oproti warfarinu při současné antiagregační farmakoterapii P2Y₁₂ inhibitorem s/bez kyseliny acetylsalicylové? Rýsují se při takto kombinované léčbě nějaké zásadní přísliby pro bezpečnost (a účinnost) léčby?

„Je třeba konstatovat, že pro pacienty s fibrilací síní, kteří trpí i akutním koronárním syndromem nebo vyžadují perkutánní koronární intervenci, doposud není známá optimální kombinace léčby antikoagulancii a antiagregancii s vyváženým rizikem výskytu krvácení a trombózy,“ zahajuje své sdělení v americké Louisianě R. Lopes a osvětluje: „Tito nemocní však antikoagulační terapii vyžadují jako prevenci výskytu cévní mozkové příhody a je také nutné podávat jim protidestičkové léky ke snížení rizika výskytu ischemických příhod při akutním koronárním syndromu či perkutánní koronární intervenci – s kombinováním těchto terapií však u nich vzrůstá riziko krvácení.“ Strategiím k redukci krvácení při antitrombotické dual/triple terapii se u těchto pacientských skupin věnovalo několik studií (WOEST, PIONEER AF-PCI a RE-DUAL PCI), nadále však existovala poměrně rozsáhlá neprobádaná „bílá místa“ s ohledem na podávání apixabanu v kombinaci s DAPT (duálními antiagregační léčba) i poměrně málo nezávislých dat o léčbě kyselinou acetylsalicylovou (ASA) u těchto pacientů. „I proto jsme se rozhodli tento výzkum realizovat,“ vysvětluje R. Lopes.

AUGUSTUS: září 2015 až duben 2018

Mezinárodní multicentrické, randomizované klinické hodnocení AUGUSTUS probíhalo ve 492 studijních centrech na území 33 států (včetně ČR) a hodnotilo u pacientů s fibrilací síní (FS) podávání přímého antikoagulancia (DOAC) apixabanu vs. antagonisty vitaminu K (VKA) warfarinu + P2Y₁₂ inhibitoru + ASA vs. placebo v poměru 1:1:1:1 – randomizace byla stratifikována dle výskytu akutního koronárního syndromu (AKS) vs. perkutánní koronární intervence (PCI). Byla provedena hierarchická statistická analýza antikoagulačních režimů – apixaban vs. warfarin a antiagregačních režiů – ASA vs. placebo (Lopes RD et al., Am Heart J 2018;200:17–23).

„Studie se zakládá na dvou nezávislých hypotézách,“ osvětluje shromážděným kolegům a přítomným novinářům R. Lopes:

• Apixaban je u pacientů s nevalvulární FS, u nichž se rozvinul AKS nebo kteří vyžadují PCI a souběžnou antiagregační léčbu (inhibitorem P2Y₁₂) za současného podávání ASA nebo bez něj, přinejmenším non-inferiorní či dokonce superiorní vůči VKA, co se týká složeného cíle výskytu velkých krvácení či klinicky významných nezávažných krvácení (CRNM) dle International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH).
• Antiagregace inhibitorem P2Y₁₂ (SAPT – single antiplatelet) vykazuje superioritu nad duální protidestičkovou léčbou pomocí inhibitoru P2Y₁₂ a ASA (DAPT), co se týká složeného cíle výskytu velkých krvácení či CRNM u pacientů s nevalvulární FS a nedávno prodělaným AKS a/nebo vyžadujících PCI s plánovanou souběžnou antiagregační léčbou.

Design, populace, hodnocená léčba a endpointy

V této studii absolvovalo screening 4 683 pacientů s FS, z nichž 4 614 splnilo zařazovací kritéria (a jejich stav vyžadoval antikoagulační terapii), přičemž vykazovali i přítomnost akutního koronárního syndromu nebo absolvovali PCI, s plánovanou léčbou inhibitorem P2Y₁₂ po dobu min. 6 měsíců, přičemž střední doba od takové příhody činila 6,6 dne. O indikaci orální antikoagulace rozhodl ošetřující lékař. Jako protidestičková léčba byl nejčastěji použit inhibitor P2Y₁₂ klopidogrel (92,6 %). ASA se podávala v den zjištění AKS/PCI ve dvojitě zaslepeném designu v dávce 81 mg 1× denně. Subjekty mohly podstupovat i triple terapii, nesměly však mít kontraindikaci k DOACs (mechanická náhrada chlopně, středně závažná/těžká stenóza mitrální chlopně).

R. Lopes upozorňuje: „Jednalo se o pacienty v poměrně těžkém stavu, střední hodnota skóre CHA₂DS₂-VASc byla u apixabanem léčených osob 3,9 a u warfarinu 4,0, přičemž v obou těchto skupinách byla zjištěna střední hodnota skóre HAS-BLED 2,9.“ Další demografické charakteristiky subjektů: medián věku byl 77,7 roku (64,2–77,2), ve skupině s apixabanem 70,4 roku (64,1–77,2), ve větvi léčené warfarinem 70,9 roku (64,3–77,2), podíl žen činil 29 % (apixaban 29,1 %, warfarin 28,9 %). Podíl pacientů s hypertenzí vyžadující farmakoterapii, diabetem, srdečním selháním, CMP v anamnéze a tranzitorní ischemickou atakou či tromboembolismem byl v obou studijních větvích srovnatelný.

Z randomizovaných pacientů mělo 37,3 % AKS (n = 1 714) a podstoupilo PCI, u 23,9 % (n = 1 097) byl AKS zvládnut farmakoterapií a 38,8 % (n = 1 784) absolvovalo elektivní PCI. Méně než třetině subjektů (29 %) byl VKA podáván 30 po sobě jdoucích dnů před příhodou a 49 % bylo již v nedávné minulosti léčeno jakýmkoliv orálním antikoagulanciem (které bylo při randomizaci do této studie vysazeno).

Apixaban se podával v dávce 5 mg – dávkování bylo sníženo na 2,5 mg 2× denně, pokud pacient vykazoval 2 či více z následujících kritérií: věk ≥ 80 let, tělesná hmotnost ≤ 60 kg nebo koncentrace kreatininu v krevním séru ≥ 1,5 mg/dl (133 µmol/l); k tomu bylo nutno přistoupit u 10,0 % (n = 229) pacientů randomizovaných k této léčbě.

Primární cíle studie:

• Hodnocení výskytu velkého krvácení, které vyústí v úmrtí pacienta, vyskytne se v kritickém regionu či orgánu, vede k poklesu hemoglobinu ≥ 2 g/dl, vyžaduje podání transfuze ≥ 2 jednotek plné krve nebo koncentrátu červených krvinek.
• Hodnocení výskytu klinicky významného nezávažného krvácení (CRNM) dle kritérií ISTH, které vede k hospitalizaci nemocného, vyžaduje zdravotnickou či chirurgickou intervenci, vyústí v nutnost neplánované návštěvy u lékaře či změnu lékařem indikované antitrombotické léčby.

Sekundární cíle studie:

• Vyhodnocení podílu úmrtí nebo hospitalizací, úmrtí či ischemických příhod (CMP, infarkt myokardu, manifestní či pravděpodobná trombóza stentu, urgentní revaskularizace).

K ukončení léčby během studie došlo u 12,7 % osob léčených apixabanem a 13,8 % subjektů z větve s VKA (a u 16,9 % pacientů z ramene ASA a 14,8 % z podskupiny, jíž bylo místo ASA podáváno placebo). Jen 13 osob bylo ztraceno pro následné sledování (0,3 %). Z počtu 1 977 osob randomizovaných k léčbě warfarinem byla zaznamenána hodnota INR (mezinárodní normalizovaný poměr) v intervalu 2,0–3,0 u necelých 56 %, hodnota pod 2,0 pak u 32 % a INR nad 3,0 vykázalo 12 % z nich.

„Co se randomizačních faktorů týká, mezi experimentálními skupinami nebyly zaznamenány žádné významné interakce, a bylo tedy možné provést kvalitní nezávislé srovnání daných parametrů v jednotlivých podskupinách,“ kvituje s povděkem R. Lopes.

Primární výsledky z New Orleans

Ze 4 614 randomizovaných pacientů léčených současně inhibitorem P2Y₁₂ a antikoagulanciem byl podíl osob, které utrpěly velké krvácení nebo klinicky relevantní krvácení menšího rozsahu, významně nižší při podávání apixabanu oproti VKA, ať již se současnou léčbou ASA či bez ní (apixaban 10,5 % vs. VKA 14,7 % [HR 0,69; 95% CI 0,58–0,81; p_{noninferiorita} < 0,001, p_superiorita < 0,001]).

„Mezi použitým VKA a apixabanem nebyl zaznamenán statisticky signifikantní rozdíl ve výskytu úmrtí či ischemických příhod, nicméně u apixabanu bylo zjištěno významně méně případů CMP a hospitalizací, a sice o 50 a 17 %,“ konstatuje R. Lopes.

Výskyt krvácení byl vyšší u pacientů, jimž byla podávána ASA (oproti placebu): ASA 16,1 % vs. placebo 9,0 %, HR 1,89 (95% CI 1,59–2,24; p < 0,001). Pacienti z podskupiny s ASA vykazovali podobný výskyt úmrtí či hospitalizací i úmrtí či ischemických příhod jako subjekty s placebem.

Shrnutí závěrů studie AUGUSTUS

Oproti léčbě VKA a inhibitorem P2Y₁₂ (s ASA či bez ní) se u pacientů s FS a nedávno prodělaným AKS a/nebo PCI vyskytlo při podání antitrombotické terapie s apixabanem a inhibitorem P2Y₁₂ (s ASA či bez ní) méně krvácení a méně úmrtí či hospitalizací, jakož i obdobný počet úmrtí či ischemických příhod (Lopes RD et al., N Engl J Med, March 17, 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1817083).

Riziko krvácení bylo signifikantně vyšší při podávání ASA v kombinaci s antikoagulanciem a inhibitorem P2Y₁₂, ve srovnání se stejnou léčbou bez ASA. Velké krvácení či CRNM bylo nejčastější ve skupině s VKA, inhibitorem P2Y₁₂ a ASA (18,7 %) a naopak nejméně časté při léčbě apixabanem, inhibitorem P2Y₁₂ a placebem (7,3 %).

„Výsledky studie AUGUSTUS jsou příslibem pro další výzkumy na poli antikoagulace, vývoj nových léčiv i pro léčbu uvedených pacientů s FS,“ zakončuje R. Lopes své vystoupení v sekci Late Breaking News na tomto letošním stěžejním kardiologickém kongresu.

(red)