Nová léčba diabetu nabízí nevídanou redukci HbA1c i hmotnosti

Pozornost účastníků virtuálního kongresu ADA vzbudily například výsledky studií zaměřených na účinnost a bezpečnost duálního agonisty receptorů pro GLP-1 (glucagon-like peptide-1) a GIP (glukózo-dependentní inzulinotropní polypeptid) tirzepatidu, jež byly hodnoceny v programu klinických studií SURPASS, v němž byla léčba tirzepatidem u diabetiků 2. typu porovnávána jak s placebem, tak GLP-1 agonistou semaglutidem, inzulinem degludekem i glarginem 100 U/ml.

Podání tirzepatidu představuje nový koncept terapie diabetu 2. typu, při kterém jsou současně ovlivněny jak GLP-1, tak GIP receptory.

Duální agonista GLP-1 a GIP receptorů předčil semaglutid

Hodnocením tirzepatidu při snižování glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) ve srovnání s GLP-1 agonistou semaglutidem se zabývala studie SURPASS-2, která byla prezentována na virtuálním sjezdu ADA a současně publikována v New England Journal of Medicine. Účastnilo se jí bezmála 1 900 diabetiků 2. typu s průměrným HbA_1c na začátku studie 67 mmol/mol, věkem 56,6 roku a hmotností 93,7 kg. Pacienti byli randomizováni 1 : 1 : 1 : 1 k podání tirzepatidu v dávce 5, 10 a 15 mg nebo semaglutidu v dávce 1 mg, přičemž se hodnotil účinek po 40 týdnech léčby.

Z výsledků vyplývá, že největší průměrné změny HbA_1c od výchozí hodnoty dosahovali pacienti léčení nejsilnější dávkou tirzepatidu 15 mg (–2,30 %), ale velké poklesy HbA_1c byly zaznamenány i v dalších dvou větvích s tirzepatidem (5 mg: –2,01 %; 10 mg: –2,24 %). K nejnižší průměrné změně HbA_1c pak došlo ve skupině léčené semaglutidem (–1,86 %). Za zmínku také stojí fakt, že na začátku studie byl průměrný glykovaný hemoglobin 67 mmol/mol, nicméně po 40 týdnech téměř polovina pacientů (46 %) léčených tirzepatidem v dávce 15 mg dosáhla hodnot nižších než 39 mmol/mol; ve srovnání s tím stejných hodnot dosáhlo pouze 19 % nemocných léčených semaglutidem.

Tirzepatid dosahoval lepších výsledků i při snižování tělesné hmotnosti (5 mg: –7,8 kg; 10 mg: –10,3 kg; 15 mg: –12,4 kg vs. –6,2 kg při podání semaglutidu).

Všechny tři dávky tirzepatidu tak přinesly vynikající snížení HbA_1c a snížení hmotnosti ve srovnání s nejvyšší dávkou semaglutidu schválenou k léčbě diabetu 2. typu, přičemž nežádoucí účinky tirzepatidu byly napříč jednotlivými dávkami srovnatelné s podáním semaglutidu. Porovnání oproti vyšším (antiobezitickým) dávkám semaglutidu zatím nebylo provedeno, protože v době zahájení studie SURPASS-2 nebyl semaglutid v dávce 2,4 mg k dispozici. V dalších studií programu SURPASS byla prokázána superiorita tirzepatidu také vůči inzulinu degludeku i glarginu 100 U/ml.

Fixní kombinace iGlarLixi potvrdila superioritu

Další zajímavou prací byla prezentace studie SoliMix, první „head-to-head“ randomizované kontrolované studie přímo porovnávající fixní kombinaci inzulinu glarginu (100 U/ml) a lixisenatidu (iGlarLixi, Suliqua) s premixovaným inzulinem aspartem 30/70 (BIAsp 30) u pacientů s diabetem 2. typu.

Téměř 900 diabetiků 2. typu s neuspokojivou kompenzací (HbA_1c mezi 58,5 a 85,8 mmol/mol, respektive 7,5 % a 10 %) při léčbě bazálním inzulinem (BI) a perorálními antidiabetiky (PAD) bylo randomizováno 1 : 1 k 26týdenní léčbě iGlarLixi 1× denně nebo BIAsp 30 2× denně.

Do studie byli zařazeni klasičtí diabetici 2. typu s BMI kolem 30 kg/m², trváním diabetu kolem 13 let a průměrnou výchozí hodnotou HbA_1c 70 mmol/mol.

Primárním cílem bylo hodnocení změny glykovaného hemoglobinu ve 26. týdnu od výchozí hodnoty (testován byl průkaz non-inferiority). Investigátoři dále sledovali změnu tělesné hmotnosti, bezpečnostní parametry jako vznik hypoglykemie a dalších závažných nežádoucích účinků a také spokojenost pacientů s volbou inzulinového režimu.

Při léčbě diabetu 2. typu pomocí iGlarLixi byla prokázána jak non-inferiorita oproti BIAsp 30 ve změně HbA_1c (–14 ± 1 mmol/mol, respektive –11 ± 1 mmol/mol při podání BIAsp 30), tak dokonce superiorita (p = 0,001). Vedle toho bylo při podávání iGlarLixi dosaženo superiority ve změně tělesné hmotnosti (–0,7 ± 0,2 kg vs. +1,2 ± 0,2 kg) a ve skupině s iGlarLixi byl také významně vyšší podíl pacientů s dosaženým cílem HbA_1c (53 mmol/mol) bez přírůstku tělesné hmotnosti a hypoglykemie. Při léčbě iGlarLixi ve srovnání s BIAsp 30 byl také zaznamenán nižší výskyt hypoglykemií různých úrovní – jakákoli hypoglykemie (–38 %), hypoglykemie level 1 dle ADA (–45 %) i level 2 dle ADA (–55 %).

Podle hlavního investigátora studie prof. Julia Rosenstocka z Dallas Diabetes and Endocrine Center (USA) tak výsledky studie SoliMix potvrdily statisticky významnou superioritu iGlarLixi v porovnání s BIAsp 30 ve snížení glykovaného hemoglobinu a změně tělesné hmotnosti, ale také výrazně nižší riziko hypoglykemií a větší spokojenost pacientů s touto léčbou. Tyto závěry byly současně s prezentací na kongresu ADA publikovány v časopise Diabetes Care (Rosenstock J et al., Diabetes Care 2021 Jun 28;dc210393. doi: 10.2337/dc21-0393. Online ahead of print).

Dapagliflozin by se u COVID-19 neměl vysazovat

V kontextu pandemie COVID-19 jistě také stojí za zmínku výsledky studie DARE-19, která se pokoušela zjistit, zda léčba dapagliflozinem v dávce 10 mg po dobu 30 dní ve srovnání s placebem sníží riziko multiorgánového selhání a úmrtí u pacientů s COVID-19 a rizikovým kardiometabolickým profilem. Připomeňme, že u 80 % pacientů s COVID-19 má infekce mírný průběh, ale u cca 15 % se vyskytuje závažná pneumonie vyžadující hospitalizaci. Přibližně třetina hospitalizovaných pak obvykle vyžaduje intenzivní péči pro respirační tíseň nebo multiorgánové selhání a cca polovina nemocných s COVID-19 na JIP zemře. Většina hospitalizovaných má jednu nebo více rizikových komorbidit (hypertenze, diabetes 2. typu, ICHS, srdeční selhání, renální insuficienci). Jelikož léčba dapagliflozinem dokáže tyto rizikové faktory ovlivnit, studie DARE-19 testovala, zda budou z jeho podání benefitovat i pacienti s COVID-19.

Studie se účastnilo 1 250 nemocných s COVID-19, 50 % z nich bylo diabetiků 2. typu, 85 % mělo hypertenzi, 7 % chronické srdeční selhání, relativně malé procento mělo ICHS.

Výsledky prokázaly pouze numerický, avšak nikoliv statisticky významný pokles primárního cíle, kterým bylo multiorgánové selhání nebo úmrtí v důsledku COVID-19.

Výsledky lze však přinejmenším považovat za důkaz bezpečnosti podávání dapagliflozinu u pacientů s akutní respirační infekcí. Léčbu dapagliflozinem tedy nebylo nutné v tomto případě vysazovat; numerické snížení výskytu multiorgánového selhání naopak naznačuje i potenciální pozitivní účinky.

Naproti tomu před zveřejněním výsledků studie DARE-19 bylo většinou doporučováno vysadit inhibitory SGLT-2 u pacientů s těžším průběhem COVID-19 a nutností hospitalizace. Nyní se zdá, že by k vysazování SGLT-2 inhibitorů docházet nemělo a rozhodně by se tak nemělo postupovat paušálně.

(red)