Staré dobré kyje i high-tech zbraně na aterosklerózu

Vztah aterosklerózy a metabolismu lipidů je dobře a dlouho znám, a to i terénním lékařům. V současném období se pochopitelně akcentuje také problematika covidové endotelitidy. Ano – je nutno brát v potaz i zánětlivý aspekt aterosklerotických cévních změn. I v léčbě existují různé strategie – efektivní více či méně.

Slepé uličky výzkumu i vavříny vědců

Podávání nízkodávkovaného metotrexátu pacientům s ischemickou chorobou srdeční příliš efektivní nebylo (Ridker PM et al., N Engl J Med 2018), naopak experimenty s používáním protilátek blokujících interleukin 6 u osob ohrožených aterosklerózou byly úspěšné více. Cenové relace těchto produktů neumožní poskytnout tuto léčbu v klinické praxi všem potřebným, zkušenosti s nimi však mohou alespoň sloužit jako důkaz platnosti konceptu, že protizánětlivá léčba sama o sobě aterosklerózu ovlivňuje. Což je absolutně úžasné! Ale i tak staré dobré (a velmi levné) léčivo, jako je kolchicin, může (právě svým protizánětlivým efektem) příznivě působit i na perivaskulární zdraví. Což ostatně ukázaly i nedávno prezentované výsledky studie COLCOT (Tardif JC et al., N Engl J Med 2019), která to poprvé prokázala v randomizovaném uspořádání. V běhu jsou i další výzkumy zánětlivé komponenty aterosklerózy (a jejího ovlivňování).

Je samozřejmě stále platné a zřejmé, že pro rozvoj aterosklerózy je zcela zásadní (a kauzální) podmínkou dodávka aterogenního cholesterolu (nejen LDL-lipoproteinů). A dnes existuje již několik možností, jak většinu nemocných dovést k žádoucím cílovým hodnotám, které jsou dle posledních doporučených postupů velmi ambiciózní. Jsou to kombinační léčebné režimy (statin-ezetimib-inhibitor PCSK9), ale i inhibice PCSK9 receptorů zprostředkovaná odlišným mechanismem účinku – intracelulárním „umlčováním“ (silencing) messengerové RNA pomocí oligonukleotidových sekvencí specificky připravených tak, aby bylo možné ovlivnit expresi genu pro PCSK 9 (především v jaterních buňkách), a to na velmi dlouhou dobu (Ray KK et al., N Engl J Med 2020). Tuto zcela inovativní léčebnou možnost reprezentuje inklisiran – nemocným dává obrovské pohodlí, protože při (subkutánní) aplikaci 1× za 6 měsíců je zaznamenáván trvalý efekt ve smyslu snížení hladiny LDL-cholesterolu o 50 %. S nadějí jsou očekávány výsledky dalších probíhajících fází klinického hodnocení, prozatím se zdá, že pacienti léčbu dobře tolerují a zaznamenávají dobrý efekt, přinejmenším na lipidové spektrum.

„Starý dobrý“ cholesterol (a ti druzí)

Aterosklerózu však nevyvolávají jen proteiny o nízké denzitě, a je tedy třeba se zaměřovat i na další aterogenní bílkoviny, které ovšem koncentrace LDL-cholesterolu zrcadlí jen velmi slabě. Poslední guidelines Evropské kardiologické společnosti – ESC (Mach F et al., Eur Heart J 2019) staví do popředí i další parametry, které dokážou velmi dobře popsat právě ty ostatní lipoproteinové koncentrace: a sice koncentraci apoproteinu b (apoB), který je zde poprvé vyzdvižen na úroveň primárního léčebného cíle (kterou doposud zaujímal sám LDL-cholesterol). Je tomu tak pravděpodobně i proto, že stanovení koncentrací apoB je dnes již dobře standardizovanou metodou a je možné se na ni i dobře spolehnout. A díky moderním kombinačním hypolipidemikům bude možné vůbec poprvé v historii se u pacientů dostat k hodnotám LDL-cholesterolu okolo 1 mmol/l nebo dokonce nižším – i proto je dobré cílit léčbu na cílovou hodnotu apoB. Navíc je známo, že zejména periferní aterosklerózu urychlují aterogenní lipoproteiny mnohem efektivněji než samotný LDL-cholesterol nebo samotná LDL-hypercholesterolemie.

Medicína se však zaměřuje i na další proteinové částice (například na částice bohaté na triglyceridy) a na příznivé ovlivnění poměru spektra lipidových složek v plazmě (výzkum modulátorů PPAR). Mírné zvýšení koncentrace volného cholesterolu by mělo být vyváženo redukcí částic bohatých na triglyceridy či remnantních částic (a potenciálně i snížením cévního rizika). Více by měla napovědět běžící studie PROMINENT (i s účastí českých výzkumných center) – uvidí se, zda se takto účinný pemafibrát bude používat v kombinačních režimech, nebo jestli bude spíše určen k prostému managementu těžké hypertriglyceridemie.

A co high-tech postupy?

Zajímavé výzkumy probíhají i v oblasti biotechnologických postupů, které využívají principy interference s genovou expresí; jedním z nich je terapie zakládající se na používání krátkých oligonukleotidových fragmentů, které interferují s translací na buněčné úrovni. Je to například již registrovaný produkt volanesorsen, jenž je mohutným inhibitorem aktivity proteinové lipázy a který u těžce hypertriglyceridemických osob trpících familiární chylomikronemií redukuje hladinu triglyceridů o 80 % (po podkožním podání). Je již k dispozici v České republice, i když léčba zatím není zařazena do systému úhrad zdravotního pojištění. Pronikavé efekty snižující lipidové koncentrace vykazují i inhibitory ANGPTL3 charakteru monoklonálních protilátek, které se dále klinicky zkoušejí (Ahmad Z et al., Circulation 2019). A v blízké budoucnosti snad již bude možné využít též interference s lipidovým metabolismem pacienta pomocí antisense terapie. Ostatně doporučené postupy říkají, že všichni pacienti mají mít alespoň jednou za život stanovenu koncentraci lipoproteinu (a), a to nejen pro určení jejich rizika. I vůči tomuto parametru bude možno terapeuticky zasahovat a v myším experimentu tyto látky (např. mipomersen) redukují koncentrace lipoproteinu (a) o 90 %. Podobné výsledky jsou již zaznamenávány i u lidí – probíhá výzkum ve 3. fázi klinického hodnocení (a také v České republice jsou zařazeny desítky center). Uvidí se, zdali se prokáže předpoklad, že mohutným snížením koncentrace lipoproteinu (a) bude příznivě ovlivněna i prognóza nemocných.

Na vědecké a experimentální frontě boje s aterosklerózou je tedy novinek mnoho. Co se ovšem pro lékaře nemění, je nutnost neustále vysvětlovat pacientům, že dosažení optimálních koncentrací krevních lipidů je pro jejich život nezbytné. Kromě aktuální pandemie totiž stále ještě zuří i dlouhodobá pandemie non-compliance k alopatické hypolipidemické léčbě a bylo by dobré, aby moderní a vysoce účinná léčiva i někdo užíval.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které během virtuálních 46. angiologických dnů s mezinárodní účastí přednesl:
prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.
III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze