Hypoglykemie a její proarytmogenní a jiné kardiovaskulární účinky

Připomeňme, že kromě autonomních symptomů, jako jsou třes, pocení nebo hlad, stojí hypoglykemie také za neuroglykopenickými příznaky souvisejícími s nedostatkem glukózy jako zdroje energie pro centrální nervový systém. V důsledku toho mohou vznikat kognitivní dysfunkce, poruchy vědomí nebo epileptické záchvaty. V posledních letech se rovněž hojně diskutuje o negativním vlivu hypoglykemických příhod na kardiovaskulární (KV) riziko včetně neočekávaných náhlých úmrtí.

Syndrom „dead-in-bed“ u diabetiků

Již v roce 1991 Tattersall RB et al. publikovali v časopisu Diabetic Medicine článek, který naznačoval, že noční hypoglykemie mohou hrát kauzální roli při syndromu „dead-in-bed“ u mladých diabetiků 1. typu. Později se objevilo i několik dalších prací, které dospěly k podobným výsledkům. Ukazuje se, že náhlá úmrtí jsou u jedinců s diabetem 1. typu mladších 50 let 5–10násobně častější než u stejně staré nediabetické populace. Syndrom „dead-in-bed“ je přitom podle různých studií zodpovědný za přibližně 3–22 % úmrtí, incidence se odhaduje na 2–6 případů na 10 000 pacientoroků. Náhlá smrt a negativní pitevní nález poukazují na fakt, že příčinou by mohly být maligní srdeční arytmie způsobené právě hypoglykemií. Ta totiž vede k prolongaci intervalu QT na EKG, a to v důsledku zvýšené sympatoadrenální aktivity, hypokalemie vyvolané inzulinem či inhibice draslíkových kanálů v membráně kardiomyocytů, tudíž může působit proarytmogenně.

Studie potvrzují prodloužení intervalu QT

Jak vyplývá z práce Novodvorského P et al., která byla zveřejněna v časopisu Diabetes Care v roce 2017, v souboru 37 diabetiků 1. typu ve věku 18–50 let došlo u 75 % z nich k alespoň jedné hypoglykemické příhodě přes den a u bezmála dvou třetin přes noc. V porovnání s denními byla většina nočních hypoglykemií asymptomatická (49 vs. 76 %), trvala déle (44 vs. 60 minut) a u některých nemocných vedla k sinusové bradykardii. Z klinických observačních studií je pak známo, že během denních, respektive nočních hypoglykemií dochází k prodloužení intervalu QT o 10–20 ms, respektive do 10 ms. Při interpretaci těchto dat je třeba si uvědomit, že americký úřad FDA při schvalování nových léků považuje prolongaci intervalu QT ≥ 5 ms za problematickou.

Jak odhalit zvýšené riziko náhlého úmrtí?

Je zřejmé, že hypoglykemické příhody jsou u diabetiků 1. typu velmi časté, naproti tomu k náhlým úmrtím nebo syndromu „dead-in-bed“ u nich dochází spíše zřídka. Na otázku, proč tomu tak je, prozatím jednoznačná odpověď neexistuje. Předpokládá se však, že proto, aby abnormálně nízká koncentrace glukózy v krvi vyvolala maligní srdeční arytmii, je u predisponovaného jedince nutný výskyt více rizikových faktorů současně.

Důležité je tedy včas identifikovat pacienty ve vysokém riziku rozvoje srdečních arytmií, potažmo syndromu „dead-in-bed“. Cílem experimentální práce Novodvorského P et al., publikované v časopisu Diabetic Medicine v roce 2018, bylo ověřit hypotézu, že velikost elektrofyziologických změn vyvolaných hypoglykemií a salbutamolem – který má pozitivně chronotropní účinek, prodlužuje interval QT a způsobuje hypokalemii – vykazuje lineární korelaci. Proto by mohla aplikace tohoto beta-2 mimetika sloužit jako jednoduchá, neinvazivní, screeningová metoda pro identifikaci diabetiků 1. typu se zvýšeným rizikem náhlé srdeční smrti. Celkem 18 nemocným byl nejprve podán salbutamol v dávce 2,5 mg, o čtyři týdny později pak podstoupili hypoglykemický clamp s cílovou glykemií 2,5 mmol/l. Studie bohužel svou hypotézu nepotvrdila – oba dva experimenty sice vedly u diabetiků 1. typu k proarytmogenním elektrofyziologickým změnám, jejich velikost však nevykázala klinicky významnou úroveň korelace. Salbutamol tudíž nelze použít pro predikci elektrofyziologických změn způsobených abnormálně nízkou hladinou glukózy v krvi.

Vliv hypoglykemie na kardiovaskulární prognózu

Ukazuje se dále, že těžké hypoglykemické epizody jsou markerem zvýšené vulnerability a KV morbidity. Potvrdila to například metaanalýza 6 klinických studií s více než 900 000 účastníky, v níž bylo prokázáno, že výskyt závažné hypoglykemie je asociován se zhruba dvojnásobným nárůstem rizika KV morbidity (Goto A et al., BMJ 2013). Ze sekundární analýzy studie DEVOTE 3 zase vyplynulo, že diabetici 2. typu s vysokým KV rizikem, u nichž se objevila závažná hypoglykemie, měli statisticky signifikantně vyšší mortalitu ze všech příčin, a to v jakémkoli časovém intervalu od této události (Pieber TR et al., Diabetologia 2018). To znamená, že závažná hypoglykemická příhoda působí patologicky nejen v době jejího trvání, ale i poté.

Stimulace protrombogenních a zánětlivých reakcí

Mnoho významných experimentálních studií také poukázalo na skutečnost, že hypoglykemie má protrombotický vliv a stimuluje zánětlivou odpověď. Inflamatorní reakce v aterosklerotickém plaku je přitom kriticky závislá na aktivaci lokálních monocytů či makrofágů. Vznikající agregáty monocytů a trombocytů (MPA – monocyte-platelet aggregates) představují důležitý marker prozánětlivé a aterogenní aktivity – jejich koncentrace v periferní krvi jsou zvýšené po akutním koronárním syndromu, korelují s hodnotou troponinu a rizikem následných KV příhod. Z recentní experimentální práce na zdravých mladých dobrovolnících vyplynulo, že hypoglykemie (hypoglykemický clamp s cílovou glykemií 2,5 mmol/l) vedla mimo jiné k mobilizaci monocytů, zvýšení množství trombocytů, k jejich agregaci a ke stimulaci vzniku MPA s proarytmogenními intermediárními a neklasickými monocyty. Dále bylo prokázáno, že hypoglykemie ovlivnila následnou nespecifickou odpověď imunitního systému na zánětlivý podnět (aplikaci endotoxinu), což by mohlo vysvětlovat její patologické působení i po odeznění akutní epizody a zvýšené KV riziko u pacientů s diabetem (Iqbal A et al., J Clin Endocrinol Metab 2020).

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 57. diabetologických dnech přednesl:
MUDr. Peter Novodvorský, PhD.
MUDr. Marta Korecová, Metabolické centrum, s. r. o., Trenčín