Budoucnost vakcinace v pneumologii – perspektiva 5–10 let

Jakou perspektivu lze očekávat v nejbližších letech ve vývoji nových vakcín v oblasti pneumologie? Ve vývoji jsou dnes vakcíny proti MRSA a Clostridium difficile, celobuněčná pertusová i pneumokoková vakcína, proteinové pneumokokové vakcíny, z ostatních pak vakcína proti plicnímu karcinomu a závislosti na kouření. Někde jdeme vpřed, jinde se paradoxně vracíme zpět, jako u celobuněčné pneumokokové vakcíny, kde je snaha pátrat po vylepšení původní vakcíny, podobně jako u celobuněčné vakcíny pertusové. Ve hře jsou i nové aplikační cesty, zejména na bázi nanotechnologií.

Chřipka

Z pohledu očkování proti chřipce je vedle problému s nízkou proočkovaností zřejmé, že se pozornost postupně odklání od vývoje nových sezónních vakcín směrem k univerzální očkovací látce. Důvodem je fakt, že u sezónních vakcín je nutné opakování imunizace každoročně, a také potřeba pokrýt všechny typy chřipkového viru, protože predikce výskytu dominantních kmenů v následující sezóně není zdaleka optimální. Univerzální vakcína by nejen odstranila nutnost každoročního očkování, ale měla by mít i dlouhodobější účinnost, možná až 10 let. Celková účinnost dosavadních sezónních vakcín je navíc relativně nízká, i když se liší podle věkových kategorií a jednotlivých zemí – v průměru dosahuje jen 50 %.

Cílem jsou vakcíny nepodléhající každoročním antigenním změnám (M2 proteinové vakcíny). Proto je snahou najít na chřipkových virech takové determinanty, které by šly napříč celým spektrem, tzn. vakcína by měla schopnost navodit imunitní odezvu, která by pokryla naprostou většinu chřipkových virů, včetně různých mutací. Představa, že M2 protein bude klíčový, se však nepotvrdila, neboť tento protein prominuje na povrch viru velmi málo, takže jeho imunogenita je jen omezená. Výhoda je, že prakticky nemutuje, neboť není podroben selekčnímu tlaku, na druhou stranu, kdyby se ho pomocí adjuvantních systémů podařilo vytvořit tak, aby měl dobrou imunitní odezvu, pravděpodobnost mutace by se zvýšila. Proto se zkoumá možnost využití směsi neinfekčních, chřipce podobných částic (4 z 16 běžných H proteinů: H1, H3, H5 a H7). Studie ukazují, že jde o slibnou cestu a že do 10 let bychom mohli mít k dispozici vakcínu pokrývající celé virové spektrum v oblasti chřipky bez nutnosti každoročního očkování.

Pneumokokové infekce

V oblasti očkování proti pneumokokům neuspěla snaha o vývoj vícevalentních pneumokokových konjugovaných vakcín, a to vzhledem k poměrně značnému „replacementu“ (náhradě vakcinačních kmenů kmeny nevakcinačními). Vývoj skončil na úrovni třináctivalentní vakcíny, protože u původně slibné vakcíny patnáctivalentní se ukázalo, že zde již dochází k imunosupresi. Jedinou schůdnou cestou vpřed jsou dvě konjugované vakcíny, jež by byly aplikovány s určitým odstupem, aby se tak pokrylo dominantní spektrum sérotypů.

U celobuněčných vakcín existují jen ojedinělé práce s kandidátními látkami, avšak jejich výsledky zatím nejsou nijak oslnivé. Cestu vpřed nabízejí proteinové pneumokokové vakcíny – podobně jako u chřipky zde mohou navodit adekvátní protekci univerzální proteiny přítomné ve všech pneumokokových sérotypech. Hladiny protilátek se ukazují jako významně vyšší než ty, které se daří navodit klasickými konjugovanými vakcínami, a proteiny kryté vakcínou mizí. Existují i data dokazující bezpečnost.

Problém spočívá v tom, že není možné navrhnout a připravit design velké kontrolované studie, která by efekt prokázala, neboť se považuje za neetické při existenci konjugované vakcíny provádět studii s placebem, a pokud by byla prováděna srovnávací studie s konjugovanou vakcínou, bylo by nutné do ní zahrnout cca 300 000 osob, což by bylo jednak nesmírně nákladné, jednak prakticky nerealizovatelné. Nicméně lze očekávat, že v průběhu 5–10 let budou vyvinuty proteinové vakcíny, které vakcíny konjugované nahradí.

Pertuse

Přestože očkování proti pertusi bylo zavedeno v rámci národních vakcinačních programů dětí v řadě zemí před více než 50 lety, význam pertuse jako závažného onemocnění, s přesunem výskytu do adolescentní a dospělé populace, přetrvává. Pertusi lze proto nazvat znovu se objevujícím onemocněním. Důvody stoupající incidence jsou multifaktoriální a zahrnují stoupající patogenitu původce, výskyt nových genetických variant původce, oslabení postvakcinační imunity z dětství a stoupající vnímavost dospívající a dospělé populace. Důvodem mohou být také zlepšující se diagnostika, lepší aktivní surveillance nebo nižší účinnost stávajících acelulárních subjednotkových vakcín na měnícího se původce. Černý (dávivý) kašel je tedy velký problém, počet případů narůstá, současné vakcíny jsou nedokonalé, a tak stojíme tváří v tvář tikající bombě. Cest k vylepšení stávajících pertusových vakcín se zdála být celá řada, zatím však žádná z nich nebyla zcela úspěšná. Jednou ze slibných perspektiv je vakcína s detoxifikovanou celobuněčnou pertusí.

TBC

Tuberkulóza je stále považována za celosvětový problém, nicméně data z ČR jsou poměrně příznivá (trvalý, i když v posledních letech mírnější pokles hlášených případů – v roce 2010 to bylo 621, o šest let později 517 případů, nyní určité plateau). Není tedy třeba nijak litovat, že bylo zrušeno povinné očkování, na druhé straně je třeba si i v této oblasti přát, abychom měli k dispozici lepší vakcínu. Původní představa nahradit BCG vakcínu např. rekombinantní formou se ukázala jako nereálná (vývoj byl po 15 letech zastaven). Jako kandidátní připadají v úvahu celobuněčné vakcíny, adjuvované proteiny, vektorové subjednotkové vakcíny, vakcíny cílené pro jednotlivé věkové kategorie (časný věk, adolescenci, dospělost), booster (posilovací) vakcíny, vakcíny k prevenci rekurence po léčbě a vakcíny k redukci délky terapie.

Karcinom plic

Vakcíny proti plicnímu karcinomu jsou úplnou novinkou, nicméně vývoj jde nezadržitelně dopředu. „Leaderem“ v této oblasti je paradoxně Kuba, která začala již před 27 lety užívat kubánskou vakcínu CimaVax, dostupnou zde od roku 2007 zdarma. Princip působení spočívá v navození protilátkové odezvy proti růstovému faktoru nádoru, působení je preventivní i terapeutické. Od roku 2006 je vakcína užívána v rámci studie i v USA (zatím celkem u 5 000 pacientů), avšak zatímco na Kubě je výrobní cena 1 USD, v USA je cena léčby pro pacienta 860 USD za dávku a 10 000 USD celkem. Pacienti ve studii přežívají o 11 měsíců déle než kontrolní osoby. Další vakcíny jsou ve vývoji v USA.

Nosokomiální nákazy – MRSA

Ani zde není pokrok nijak závratný, předpoklad řady vakcín se zatím nesplnil. S bivalentní vakcínou proti typům 5 a 8 kapsulárních polysacharidů (StaphVAX) probíhá studie fáze 3 (limitovaná účinnost). Studie s kandidátní vakcínou V710 proti jednoduchému rekombinantnímu proteinu IsdB (Iron Surface Determinant B) byla zastavena. Další kandidátní vakcína (SA4Ag), složená ze čtyř antigenů (clumping factoru A a virulenčního faktoru; transportéru manganu MntC; kapsulárních polysacharidů CP5; CP8), je právě testována ve studii s pacienty ve věku 18–85 let.

Nové cesty aplikace

Kromě vlastních vakcín by významných změn měly dosáhnout i aplikační cesty – intramuskulární, intradermální, subkutánní, perorální, inhalační, a především aplikace na bázi nanotechnologií.

Budoucnost – reverzní vakcinologie a personalizace

Princip reverzní vakcinologie, který víceméně vedl k nové vakcíně proti meningokoku B, lze použít pro jakoukoli vakcínu, protože poskytuje možnost naprosto exaktně zmapovat vyvolávající agens a vytvořit antigenní struktury, které dovolují připravit vakcínu pokrývající nejvíce imunogenních struktur.

Budoucnost však spočívá především v personalizované medicíně, která by měla umožnit určení individuálního genotypu a fenotypu, detekci genetických předpokladů výskytu nežádoucích reakcí či naopak přirozené rezistence proti některým nákazám, což odstraní nutnost očkování. Měla by též být nalezena možnost predikce onemocnění, proti nimž je třeba očkovat, nebo predikce nežádoucích reakcí, jež jsou geneticky podmíněny.

Boj s antivakcinology a antivakcinátory pokračuje

Bohužel i nadále bude nejspíše přetrvávat boj s odpírači očkování – antivakcinology a antivakcinátory. Není tedy vyloučeno, že budeme mít skvělé vakcíny, ale řada lidí je bude nadále odmítat.

Redakčně zpracováno podle sdělení, které na XXII. Hradeckých pneumologických dnech přednesl:
prof. MUDr. Roman Prymula, DrSc.,
předseda České vakcinologické společnosti ČLS JEP