Považuje snad inzulin za homeopatikum?

V léčbě diabetiků platí základní princip, že první v řadě je kompenzace ranní glykemie na lačno (FPG – fasting plasma glucose). Logickým důsledkem poklesu FPG je totiž snížení celodenního glykemického profilu včetně postprandiální glykemie (až o 4,0 mmol/l).

Tak např. prospektivní, randomizovaná studie (Heine, R. et al.: 2005), do níž byli zařazeni nemocní s diabetem 2. typu (DM2) nedostatečně kompenzovaní stávající léčbou perorálními antidiabetiky (PAD), a která porovnávala intervenci inzulinem glargin (titrace podle FPG) a exenatidem (standardní dávka 2× denně 10 mg) po dobu 26 týdnů, ukázala přesun denního profilu do nižších hodnot glykemie v závislosti na zlepšené kompenzaci FPG. Odrazem této změny byl i celkový pokles HbA_1c o 1,1 %. Platí proto, že při dosahování dlouhodobé kompenzace se nelze obejít bez každodenního měření FPG a titrace (zvyšování či snižování dávek inzulinu) podle výsledků tohoto měření. Kontrola HbA_1c každé 3 měsíce neumožňuje pružně reagovat na bezprostřední změny glykemie. Jinak řečeno, titrace nikdy nekončí.

V publikovaných studiích činily průměrné denní dávky inzulinu glargin při užívání titračních schémat 47 (Treat-To-Target, s PAD), 68 (LANMET, s metformin), 41 (AT.LANTUS, s PAD) a 45 jednotek (AT.LANTUS, s PAD). Podle doporučení České diabetologické společnosti z 1. 8. 2017 by denní dávka bazálního inzulinu měla být do 0,5 j/kg, což se však bohužel stále nedodržuje. Neuspokojivou realitu dokládají data z IMS, která vypovídají o tom, že v ČR dosahuje např. průměrná dávka inzulinu glargin 100 U/ml 24 jednotek, inzulinu detemir 25 jednotek a inzulinu glargin 300 U/ml 29 jednotek. V režimu bazální inzulin + PAD se pak podle IMS dat v ČR průměrně aplikuje kolem 20 jednotek bazálního inzulinu.

Efektivita inzulinoterapie v reálné praxi v ČR

Reálnou klinickou praxi ve 137 centrech ČR popisuje studie BALI. Jednalo se o prospektivní, observační studii, do které bylo zařazeno 1 426 diabetiků 2. typu, jimž byl k léčbě přidán bazální inzulin. Vstupní kritéria zahrnovala věk ≥ 18, HbA_1c > 53 mmol/l nebo nedostatečná kompenzace při PAD, BMI 31,5 ± 5,3 kg/m² a trvání diabetu 10,2 ± 5,3 let. A jak vypadala kompenzace pacientů po 6 měsících inzulinoterapie? Hodnot HbA_1c ˂ 53 mmol/l dosáhlo pouze 17,95 %, ostatní (82,05 %) zůstali mimo cílovou hodnotu. Průměrná výše glykemie na lačno dosahovala na počátku studie 11,3 mmol/l, po intervenci klesla na 8,4 mmol/l (po 3 měsících) a následně na 8,0 mmol/l (po 6 měsících). Navzdory poklesu se u většiny nemocných nejedná o úplně uspokojivý výsledek FPG. A jaké byly průměrné hodnoty HbA_1c? Z počátečních 77,2 mmol/mol došlo k poklesu na 66,1 mmol/mol (po 3 měsících,) resp. na 63,2 mmol/mol (po 6 měsících). Výsledky poměrně dobře korelují se změnami v dávkování inzulinu, kdy se počáteční průměrná dávka 11,9 IU/den po 3 měsících poměrně razantně zvedla na 18,1 IU/den, ovšem za další 3 měsíce se zvýšila pouze v průměru na 20,2 IU/den.

Ukazuje se tak, že konečný efekt léčby závisí na době zahájení inzulinoterapie, na velikosti vstupní dávky a její správné titraci a na vstupní hodnotě HbA_1c. Jestliže je inzulinoterapie zahajována při HbA_1c 81 mmol/mol, dosáhne cílové metabolické kompenzace jen 35 % pacientů, pokud zvolíme jako výchozí hodnotu 64 %, je to již 75 %! Lze tedy říci, že mezi důvody, proč pacienti nedosahují glykemických cílů, patří to, že zahájení léčby inzulinem je často oddalováno a aplikované dávky nejsou dostatečně upravovány tak, aby bylo dosaženo cílových hodnot FPG a HbA_1c, takže nedostatečná a nedostatečně kontrolovaná titrace dávek inzulinu zůstává nadále hlavním důvodem nedostatečné efektivity inzulinoterapie.

Kam až může vyšplhat maximální dávka inzulinu?

Rovněž studie Treat-to-Target Trial prokázala, že včasné zahájení léčby a systematická titrace inzulinu glargin za použití jednoduchého algoritmu umožnila většině osob dosáhnout hodnoty HbA_1c < 7 % při nízkém výskytu hypoglykemie, a je tedy zřejmé, že adekvátní titrace dávky inzulinu v klinické praxi může pomoci pacientům k dosažení a udržení léčebných cílů.

Zajímavou otázkou je, zda existuje maximální dávka inzulinu. Vzhledem k heterogenitě populace pacientů s DM2 oficiálně nikoli; u konkrétního diabetika 2. typu by měla být maximální dávka taková, která BUĎ bezpečně vede k dosažení uspokojivé kompenzace bez hypoglykemie a přírůstku hmotnosti, NEBO je ta poslední, jejíž podání ještě vedlo k poklesu HbA_1c bez nárůstu hmotnosti, event. hypoglykemie. Překročení takto stanovené maximální dávky zvýší riziko hypoglykemie, potencuje hmotnostní přírůstky a může přispívat i ke zvýšení kardiovaskulárního rizika.

Rezervy v titraci i potřeba intervence PPG

Kolik pacientů léčených bazálním inzulinem dosahuje cílových hodnot HbA_1c, popř. vyžaduje další intervence, naznačil projekt POET2. Ten byl koncipován jako farmakoekonomický neintervenční projekt u pacientů s DM2 léčených po dobu 12měsíců bazálním inzulinem NPH nebo inzulinem glargin v kombinaci s PAD. Jednalo se o národní, multicentrický, observační prospektivní registr, realizovaný ve spolupráci 199 diabetologů z celé ČR v letech 2011–2013 a bylo do něj zahrnuto 1 969 pacientů s DM2, přičemž analyzována byla data od 1 967 pacientů, kteří splňovali kritéria pro zařazení do projektu.

Retrospektivní analýza výsledků projektu POET2 (N=1727) ukázala, že po roce léčby bazálním inzulinem a PAD pouze 28,4 % pacientů dosahovalo HbA_1c ˂ 53 mmol/mol (skupina A), dalších 37 % mělo HbA_1c ≥ 53 mmol/mol, ale FPG ˃ 7,0 mmol/l (skupina B) a u zbylých 34,5 % se naměřily hodnoty HbA_1c ≥ 53 mmol/mol a FPG < 7,0 mmol/l (skupina C). Z toho vyplývá, že jen 28,4 % pacientů bylo dobře kompenzovaných, tj. bez nutnosti revize léčby. Další přibližně třetina měla nedostatečnou titraci bazálního inzulinu (skupina B = vyšší HbA_1c i vyšší FPG) a další třetina má sice uspokojivé výsledky FPG, ale potřebovala by intervenci postprandiálním glykemie – PPG (skupina C = vyšší HbA_1c a FPG v normě).

Co však dělat, jestliže bylo dosaženo cílové glykemie nalačno, ale HbA_1c není na cílových hodnotách a je třeba snížit exkurze PPG (nebo pokud je dávka bazálního inzulinu > 0,5 U/kg/den)? I zde existují jednoznačná doporučení pro další inzulinovou léčbu – přidat jednu dávku bazálního inzulinu nebo jednu dávku agonisty GLP-1, popř. převést pacienta na mixovaný inzulinový přípravek

A jaký je relativní příspěvek PPG a FPG na dosahované změny HbA_1c při léčbě PAD a po přidání bazálního inzulinu? Při léčbě PAD dominuje bazální hyperglykemie v širokém rozpětí HbA_1c. Bazální inzulin snižuje významně FPG, méně PPG, a zvyšuje hmotnost. Prandiální analog GLP-1 doplňuje účinek bazálního inzulinu – snižuje méně FPG, významněji PPG a snižuje hmotnost. Po intenzifikaci léčby (24/28 týdnů) s bazálním inzulinem příspěvek postprandiální glykemie vzrůstá.

Nový pomocník diabetologa na obzoru

V nejbližší době by měl být k dispozici přípravek Suliqua, fixní kombinace bazálního inzulinu glargin a GLP-1 analoga lixisenatidu, která spojuje v jedné injekci účinky inzulinu glargin a lixisenatidu a přináší podstatné celkové zlepšení kompenzace diabetu s nízkým rizikem hypoglykemie a s mírným poklesem tělesné hmotnosti. Uvedená fixní kombinace byla dosud hodnocena v rámci studií LIXILAN-O a LIXILAN -L. Studie LIXILAN-O přinesla srovnání kombinovaného přípravku Suliqua a inzulinu glargin u pacientů léčených dosud metforminem, studie LIXILAN-L poskytla obdobné porovnání, jen s rozdílem původní terapie studijní skupiny (bazální inzulin + metformin a/nebo jiná PAD). K významnější redukci HbA_1c došlo v obou studiích v podskupině pacientů léčených fixní kombinací glargin + lixisenatid. Ve studii LIXILAN-O prokázala tato fixní kombinace ve srovnání s inzulinem glargin signifikantně vyšší redukci HbA_1c i PPG, žádný přírůstek hmotnosti a signifikantně nižší riziko hypoglykemie. Ve srovnání s lixisenatidem prokázal kombinovaný přípravek Suliqua signifikantně vyšší redukci HbA_1c i FPG a méně nežádoucích gastrointestinálních účinků.

A co nabízí podání režimu bazál plus či premixované inzuliny?

V případě, že diabetolog či pacient nepreferuje přidání GLP-1 analoga do stávající léčby, má možnost v rámci intenzifikace terapie zvolit tzv. bazál plus režim, tedy přidání 1 injekce prandiálního inzulinu k hlavnímu jídlu ke stávající léčbě bazálním inzulinem. Efektivitu tohoto postupu dokládá např. studie OPAL (Lankisch M et al. Diabetes Obes Metab 2008;10:1178–85), která prokázala při režimu bazál plus významný pokles postprandiální glykemie.

Diskutuje se také o srovnání terapie bazální inzulin glargin vs. premixovaný inzulin (± PAD). Obecně se dá říci, že pro inzulin glargin v tomto srovnání hovoří nižší výskyt hypoglykemií i váhových přírůstků a větší flexibilita při dávkování (1× denně bez závislosti na jídle) i větší spokojenost pacientů.

Léčbu inzulinem glargin 1× denně + PAD (SU) srovnávala s premixovaným humánním/analogovým inzulinem (30/70) podávaným 2× denně u pacientů s předchozí léčbou PAD (n=364) např. studie LAPTOP (Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254–259). Tato randomizovaná, 24týdenní klinická studie prokázala při podávání inzulinu glargin + PAD ve srovnání s premixem + PAD větší pokles HbA_1c, obdobný přírůstek hmotnosti a signifikantně nižší výskyt hypoglykemií, což se týkalo jak celkového počtu, tak potvrzených symptomatických i nočních hypoglykemií.

Jaké by tedy mělo být poselství pro praxi?

Diabetologové se nemusí bát léčit diabetiky 2. typu inzulinem, pokud je indikován. Základním principem při léčbě by měla být kompenzace glykemie na lačno s tím, že většinovou volbou při zahájení inzulinoterapie u DM2 bývá bazální inzulinový analog. Je také třeba myslet na to, že důvodem, proč pacienti nedosahují glykemických cílů, je často neadekvátní titrace inzulinu, a že intenzifikovaná terapie by se neměla zahajovat předčasně, tedy před tím, než proběhne snaha o kompenzaci FPG za pomoci správné titrace bazálního inzulinu.

Redakčně zpracováno podle sdělení, které na sympoziu nazvaném „Jak hořet a nevyhořet“ v pražském hotelu Marriott přednesla:
MUDr. Denisa Janíčková-Žďárská, Ph.D.,
Diabetologické centrum Interní kliniky 2. LF UK a FN Motol